Рыцари Святого Иоанна сыграли важную роль во Втором крестовом походе 1148 года, который потерпел катастрофическую неудачу у стен Дамаска. Это поражение в какой-то степени смягчило взятие в 1153 году Аскалона (Ашкелона), в котором приняли активное участие Великий магистр и его рыцари. Со временем орден все больше богател. Он получал доходы из нескольких источников. Это были вступительные взносы новых рыцарей, посмертные взносы умерших и погибших (вся собственность рыцаря, за исключением пятой ее части, которую он мог завещать кому-то, по собственной воле переходила к ордену), военная добыча – когда удавалось взять город или захватить мусульманский караван, и многое другое. То, что началось как простая больница в Иеру салиме, превратилось в богатейшую международную организацию, с больницами, построенными вдоль путей паломников из Европы, и обширными поместьями в разных европейских странах. В его состав входили сначала, главным образом, франки, но когда орден стал международным, он подразделился на восемь языков – по названиям европейских стран, самых активных участников Крестовых походов: Овернь, Франция, Прованс, Арагон, Кастилья, Англия, Германия, Италия. Таким образом, рыцари стали одним из первых примеров международной армии, преданных не своей родине, а Великому магистру и ордену. В какой-то степени в этом отношении они стали предшественником НАТО – организации, которая сегодня защищает Европу и Средиземноморье. Национальное разделение на языки стимулирует здоровую конкуренцию, и в бою каждое подразделение старается проявить себя лучше, чем другие.
История ордена на протяжении XII и XIII веков отражает историю Крестовых походов на Востоке. Между 1162 и 1169 годами рыцари участвовали в ряде неудачных экспедиций, имевших целью отобрать у мусульман Египет. Смятению, царившему в Иерусалимском королевстве, отнюдь на помогала вражда, вспыхнувшая между тамплиерами и госпитальерами, которая не позволила им объединиться для совместных действий против общего врага. Ранние успехи христиан в основном стали возможными благодаря тому, что они имели дело с не слишком сильными эмирами, к тому же активно враждовавшими друг с другом. Но когда на сцене появилась ответственная фигура, способная координировать и объединять, стало очевидно, что положение латинян на Святой земле в высшей степени непрочно. Линии связи были растянуты – крестоносцы ждали снабжения и подкрепления, которое им доставляли суда венецианцев и генуэзцев. В те дни могли пройти недели, прежде чем в Северной Европе получали весть о необходимости подкрепления.
В 1186 году египетский султан Саладин приступил к систематическому натиску на королевство франков. Госпитальеры оказались на передовой линии борьбы с ним. Они потерпели катастрофическое поражение в Тверии, где пал сам Великий магистр Роже де Мулен. Худшее было еще впереди. В битве при Хаттине Саладин разгромил крестоносцев, уничтожив или взяв в плен большую часть армии. Султан так боялся боевых качеств тамплиеров и госпитальеров, что велел их в плен не брать. Все они были казнены. А в октябре 1187 года последовал самый тяжелый удар: Саладин взял Иерусалим.
Успехи султана привели к возрождению крестоносного духа в Европе. В последовавшей кампании (в которой видную роль сыграл Ричард Львиное Сердце) госпитальеры всегда были впереди. Был взят важный город Акра, а в следующие несколько лет – почти весь прибрежный регион. Но в последовавшие десятилетия госпитальеры продемонстрировали все ошибки, характерные для европейского дела на Святой земле. Они стали ссориться с тамплиерами, и, кроме того, расслабляющий климат, нравы и мораль Востока подорвали их идейность. Рыцари, крестоносцы и паломники, прибывающие на Святую землю, стали жаловаться, что обосновавшиеся там рыцари и ордены поддались искушениям роскоши и свободной жизни. Обеты целомудрия и бедности были позабыты; рыцари, давно жившие на Востоке, переняли многие мусульманские обычаи и образ мыслей. Юный крестоносец, только что прибывший из Европы, пугался не только их образа жизни, но также их сердечных отношений с мусульманскими соседями, с которыми они часто обменивались визитами. Не для этого, чувствовал новоприбывший, святые места были возвращены христианам. Старожилы, со своей стороны, чувствовали насмешливое презрение к новичкам, которые, по их мнению, не понимали местное население и не знали реалий.
Монголо-татарское нашествие застигло разномыслящих и расколотых христиан врасплох. Иерусалим снова пал. Газа была захвачена, а в 1247 году капитулировала крепость Аскалон. Двумя годами позже госпитальеры участвовали в катастрофической экспедиции Людовика Святого Французского, кульминацией которой стала битва при Эль-Мансуре, что в Египте. Хотя волна татар схлынула, христиане все еще не могли разрешить свои внутренние противоречия, а новый всплеск распрей между тамплиерами и госпитальерами поставил под угрозу само их существование. В это время было заключено перемирие с окружающими мусульманскими соседями.