Деменция. Диагностика и лечение

Современная эра в исследованиях, посвященных БА, началась с 1960-х гг. Считается, что М. Кидд (M. Kidd) был первым, кто в 1962–1963 гг. применил электронную микроскопию для исследования нейрофибриллярных клубков и невритических бляшек. В 1964 г. Р. Терри (R. Terry), используя тот же метод, установил, что ядро невритических бляшек состоит из амилоидного протеина. Позже было показано, что это амилоид-бета-пептид с последовательностью из 40–42 аминокислот, нейрофибриллярные клубочки содержат фосфорилированный тау-протеин.

При изучении этиологии и патогенеза БА большое внимание уделяется генетическим аспектам. Проведено обследование, которое включало 11 884 близнецовые пары, среди них было 392 пары, где у одного или обоих близнецов выявлялась БА. Не обнаружено значимых различий между мужчинами и женщинами в предрасположенности к БА в одной возрастной группе. В парах, конкордантных по БА, различие в возрасте дебюта болезни было значительно выше у дизиготных пар по сравнению с монозиготными, что говорит о генетическом влиянии на начало заболевания. Впервые мутации были найдены в гене, кодирующем белок – предшественник амилоида (APP-ген) на хромосоме 21. У пациентов с болезнью Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) при аутопсии в ткани мозга обнаружены патоморфологические изменения, характерные для болезни Альцгеймера (сенильные бляшки, содержащие агрегаты амилоида A и нейрофибриллярные клубки, включающие агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка). В дальнейшем у пациентов с БА были обнаружены мутации в генах пресенилина 1, пресенилина 2, убиквилина 1.

Наряду с генетическими аспектами в патогенезе БА большое значение придается оксидативному стрессу. Полагают, что он – один из ведущих механизмов нейротоксичности амилоидного бета-пептида, фибриллы которого являются источником свободных радикалов. Реакция между супероксидным анионом и оксидом азота продуцирует высокореактивный пероксинитрит-анион, способный связываться с концевой аминокислотой белков тирозином, что нарушает функции протеинов. В развитии оксидантного стресса при БА имеет значение обнаруженная активация фермента 12/15 липоксигеназы, широко экспрессируемого в ЦНС, который, окисляя жирные кислоты, способствует образованию гидроперекисей, потенциальных оксидантов. Для понимания причин развития БА большое значение имеют исследования на экспериментальных животных. Впервые Г. Вишневский (H. Wisniewski) создал модель экспериментальной энцефалопатии на кроликах путем назначения алюминия и установил, что в веществе мозга подопытных животных постепенно появлялись бляшки и клубочки. Так возникло представление о влиянии обмена алюминия на развитие БА. Кроме того, в головном мозге старых собак и обезьян он обнаружил бляшки, идентичные наблюдаемым у людей, однако клубочки выявлялись только у обезьян.

Результаты, полученные на мышах, – моделях семейной формы БА, показали, что за шесть месяцев до начала отложения амилоида и активации микроглии выявляются нарушения клеточного цикла нейронов. Нервные клетки, повторно входящие в клеточный цикл, погибают раньше, чем делятся. Полагают, что этот процесс является ранним признаком нейронального дистресса при БА. Однако сосудистые факторы риска также играют важную роль и могут быть мишенью для воздействия на них с целью снижения риска БА или замедления ее начала. Показано участие сосудистых факторов в прогрессировании БА [67]. В последние десятилетия активизировались не только исследования по изучению этиопатогенеза, совершенствованию диагностики БА, но и поиск новых лечебных стратегий.

В 1974 г. Д. Драхман (D. Drachman) начал изучать эффекты скополамина, который нейтрализует действие ацетилхолина, ведущего нейромедиатора в процессах памяти, обработки информации, в обучении. Скополамин применялся в хирургии для анестезии и вызывал расстройства памяти, сходные с таковыми при БА. Так возникла гипотеза о роли недостаточности ацетилхолинергической системы в патогенезе БА. Позднее было установлено, что при БА выявляются снижение активности холинацетилтрансферазы и потеря 75 % холинергических нейронов в коре мозга [391]. Наиболее выраженные изменения происходят в холинергических нейронах в височной доле, особенно в гиппокампе, в теменной, лобной долях, в области базального ядра Мейнерта, нейроны которого продуцируют ацетилхолин. При этом в коре головного мозга снижается и количество холинергических рецепторов.

Следует подчеркнуть, что повреждаются в основном Н-холинорецепторы и М2-холинорецепторы пресинаптических терминалей, а М1-холинорецепторы постсинаптической мембраны сохраняются.