Первые признаки угасания и надвигающейся серьезной болезни Ленина появились еще в 1921 году. Сталин был, по-видимому, первым в ближайшем окружении Ленина, кто понял огромное значение анонимных структур партийного аппарата для завоевания единоличной власти в восточном стиле. Уже при появлении первых симптомов болезни Ленина он начал хитростью и холодным расчетом ставить свою большую пьесу, финалом которой должно было стать завоевание им единоличной власти в партийной иерархии. Все, что он делал, с самого начала и всегда было для него морально оправданным, для прочих это лицемерно делалось «во имя построения социализма». Поэтому ничего ему не мешало устранять на пути к такой власти своих истинных, потенциальных и мнимых соперников: преданнейших сподвижников Ленина, таких как Зиновьев, Каменев и Бухарин — как «врагов народа», ведущих капитанов индустрии и заслуженных дипломатов — как «вредителей». Многие ведущие функционеры по-прежнему недооценивали его и в окружении Ленина никому даже в голову не могла прийти мысль о том, что среди них произросло чудовище — чудовище масштаба Робеспьера, сказавшего 5 февраля 1794 года с трибуны Конвента: «Первый закон нашей политики состоит в том, чтобы управлять народом посредством разума и подавлять врагов посредством террора».
Оправившись после первого инсульта, Ленин узнал о самоуправных действиях Сталина при решении вопроса о Закавказской федерации, и понял, что Сталин уже начал выходить из-под его контроля. Однако Ленину уже не было дано что-либо изменить. Тем не менее после второго инсульта 16 декабря 1922 года еще недавно безграничное доверие Ленина к Сталину сменилось глубочайшим недоверием, что неопровержимо следует из так называемого «завещания», продиктованного Лениным в период с 23 декабря 1922 года по 4 января 1923 года:
«Став генсеком, товарищ Сталин сосредоточил в своих руках громадную власть, и я не уверен, что он всегда сумеет пользоваться этой властью с необходимой осторожностью… Сталин слишком груб, и этот порок… на послу генсека не может быть терпимым». Ленин настоятельно советовал своим товарищам заменить Сталина на этом посту человеком «более терпимым, более лояльным и более внимательным к товарищам и менее капризным». Глубоко возмущенный угрозой Сталина выжечь националистические настроения в Грузии «каленым железом», Ленин открыто объявил предложенную Сталиным конституцию фантомом, совершенно не способным защитить нерусских от «вторжения того истинно русского, великорусского шовиниста, а на деле негодяя и насильника, каким является типичный русский бюрократ». Едва ли Ленин мог яснее выразить свое презрение к бывшему любимцу. Однако в марте 1923 года Ленина поразил новый тяжелый инсульт, ставший причиной полного правостороннего паралича и лишивший его речи, и высший и непререкаемый до сих пор авторитет навсегда ушел из политической жизни.
Это событие было самым серьезным и опасным кризисом в политической карьере Сталина, поскольку речь шла о преемнике, и как раз в этот момент между ним и Лениным произошел окончательный разрыв. В своей биографии Троцкого Исаак Дойчер пишет: «Выполнение ленинского завещания, а именно удаление Сталина с его поста неизбежно привело бы Троцкого на пост вождя партии». Это было ясно и Сталину. У руководящей троицы, Зиновьева, Каменева и Сталина, общим было лишь одно: неприязнь к главному сопернику — Троцкому, которая заставила их забыть многочисленные личные разногласия и совместно выступить против последнего фаворита Ленина. Теперь Сталин, наконец, твердо сидел в седле, поскольку его влияние в политбюро и авторитет генерального секретаря в партии выросли настолько, что ему не составило большого труда заручиться поддержкой большинства делегатов на XII съезде партии в апреле 1923 года, где Ленин не мог присутствовать по болезни. Уже на следующей партконференции в январе 1924 года он продемонстрировал свою власть тем, что и программа, и окончательное решение были определены заранее — практика, которая в будущем стала правилом.
Вечером 21 января 1924 года Ленин умер от последствий четвертого инсульта. С его смертью с политической сцены исчезла последняя сила, которая могла представлять угрозу для Сталина на пути к единоличной власти. Троцкий в своих мемуарах справедливо указывает на то, что лишь болезнь помешала Ленину политически «разгромить» Сталина. Троцкий был убежден в том, что самоуправные действия Сталина и его головотяпский стиль руководства не раз выводили Ленина из себя, что явно оказало неблагоприятное влияние на ход его болезни. Такое же мнение высказывает биограф Сталина Дмитрий Волкогонов: «Я не могу доказать, что «грузинское дело» или конфликт со Сталиным ускорили ход болезни Ленина, но это, по меньшей мере, весьма вероятно».