Однажды ноябрьским днем 1753 года, когда Екатерина и мадам Чоглокова находились в Головинском дворе, они неожиданно услышали крики. Здание, полностью построенное из дерева, было охвачено огнем. Спасать дворец уже было поздно, Екатерина поспешила в свою комнату и увидела, что лестница в конце большого приемного зала уже полыхала. В своих покоях она обнаружила толпу солдат и слуг, которые кричали и вытаскивали мебель. Они с мадам Чоглоковой ничего уже не могли сделать. Выскочив на улицу, грязную после недавно прошедшего дождя, они увидели карету хормейстера, приехавшего принять участие в одном из концертов Петра. Женщины забрались в его экипаж. Они сидели и наблюдали за пожаром, пока жар не стал таким сильным, что карете пришлось уехать. Однако перед отъездом Екатерина стала свидетельницей невероятного зрелища: «Удивительное количество крыс и мышей, которые спускались по лестнице гуськом, не слишком даже торопясь». Наконец, приехал Чоглоков и сообщил молодой паре, что императрица велела им перебраться в ее дом. Это было «ужасное место», по словам Екатерины. «Ветер гулял там по всем направлениям, двери и окна наполовину сгнили, пол был со щелями в три-четыре пальца шириной; кроме того, насекомые там так и кишели; дети и слуги Чоглокова жили в нем в то время, когда мы туда приехали, их оттуда выпроводили и поместили нас в этом ужасном доме, почти не имевшем мебели».
На следующий день привезли их одежду и личные вещи, которые вытащили из грязи, где они лежали перед тлеющими развалинами дворца. Екатерина обрадовалась, что большая часть ее маленькой библиотеки не пострадала. Во время этого несчастья Екатерина больше всего переживала, что может лишиться своих книг – она только что закончила читать четвертый том «Словаря» Бейля, и все эти тома были ей возвращены. Самые тяжелые потери во время пожара понесла императрица. Весь ее огромный гардероб, привезенный в Москву, уничтожило пламя. Она сообщила Екатерине, что сгорело четыре тысячи платьев, но больше всего она сожалела об утрате парижской ткани, которую Екатерина получила от матери и подарила ей.
Петр также пострадал от пожара, и это поставило его в довольно неловкое положение. Покои великого князя были заставлены большими комодами. Когда их выносили из здания, некоторые полки оказались незапертыми или плохо закрытыми, поэтому распахнулись, и все содержимое вывалилось на землю. Оказалось, что в шкафах хранились бутылки с вином и ликером – это был личный винный погреб Петра.
Когда Екатерина и Петр переехали в другой дворец императрицы, мадам Чоглокова под разными предлогами осталась с детьми в своем собственном доме. Мать семерых детей, известная своей добродетелью и преданностью мужу, влюбилась в князя Петра Репнина. Ее встречи с князем были тайной, но она чувствовала необходимость кому-то открыться, а Екатерина оказалась единственным, по ее мнению, достойным доверия человеком, поэтому она показала великой княгине письма, полученные от любовника. Когда Николай Чоглоков заподозрил неладное и стал расспрашивать Екатерину, та притворилась, что ни о чем не знает.
К февралю 1754 года Екатерина забеременела в третий раз. Вскоре после этого на Пасху у Николая Чоглокова случились сильные боли в желудке. Никакие средства ему не помогали. В ту неделю Петр ездил верхом, а Екатерина оставалась дома, не желая рисковать беременностью. Она была одна у себя в комнате, когда Чоглоков послал за ней и попросил проведать его. Вытянувшись на постели, он приветствовал ее потоком жалоб на свою супругу. Он сказал, что она замешана в адюльтере с князем Репниным, который на масленицу пытался проникнуть к ним в дом, переодевшись шутом. Когда он собирался продолжить свои жалобы, в комнату вошла Мария Чоглокова. Затем в присутствии Екатерины муж продолжил упрекать жену, обвиняя ее в том, что она оставила его во время болезни. Мария Чоглокова даже не испытывала раскаяния. Она сказала мужу, что все эти годы слишком сильно любила его и страдала, когда он был неверен ей, и теперь ни он, ни кто-либо другой не имеет права упрекать ее. В завершение она добавила, что не он, а она имеет право жаловаться. Во время спора муж с женой постоянно обращались к Екатерине, чтобы та рассудила их. Но Екатерина молчала.
Состояние Чоглокова ухудшалось. 21 апреля врачи сказали, что надежд на исцеление нет. Императрица распорядилась, чтобы больного унесли в его собственный дом, опасаясь, что он умрет во дворце, а это было дурным знаком. Екатерину неожиданно расстроила болезнь Николая Чоглокова. «Он умирал как раз в то время, когда после многих лет усилий и труда удалось сделать его не только менее злым и зловредным, но когда он стал сговорчивым, и с ним даже можно было справляться, изучив его характер. Что касается жены, то она искренне меня любила в то время и из черствого и недоброжелательного Аргуса стала другом надежным и преданным».