Энциклопедия клинической гастроэнтерологии

Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом (вирусом) (шифр В 18.0 по МКБ-10) или хронический вирусный гепатит В без дельта-агента (шифр 18.1) Патогенез

В настоящее время принята вирусно-иммуногенетическая теория патогенеза вирусного гепатита типа В, согласно которой разнообразие его форм связывают с особенностями иммунного ответа на внедрение вируса. Считают, что вслед за первичной репродукцией вируса в регионарных лимфатических узлах (регионарный лимфаденит) наступает вирусемия, причем вирус переносится эритроцитами, что ведет к их повреждению, появлению антиэритроцитарных антител. Вирусемия обусловливает генерализованную реакцию лимфоцитарной и макрофагальной систем (лимфоаденопатию, гиперплазию селезенки, аллергические реакции). Гепатотропность вируса позволяет объяснить избирательную его локализацию в гепатоцитах. Однако непосредственным цитопатическим действием вирус гепатита В не обладает. Повреждение гепатоцитов обусловлено иммунным цитолизом (реакция эффекторных клеток иммунной системы на антигены вируса), который поддерживается возникающей аутоиммунизацией. Индукция иммунного цитолиза осуществляется иммунными комплексами, содержащими главным образом HBsAg. Иммунный цитолиз гепатоцитов может быть как клеточным (Т-клеточная цитотоксичность в отношении HBsAg), так и антителозависимым (осуществляется К-клетками). Аутоиммунизация связана со специфическим печеночным липопротеином, возникающим в результате репликации вируса в гепатоцитах и выступающим в роли аутоантигена. Иммунный цитолиз ведет к некрозу, который может захватывать различную площадь печеночной паренхимы.

Морфология проявляется сочетанием дистрофических процессов в печеночных клетках и воспалительно-пролиферативных изменений в соединительной ткани печени. Дистрофические изменения гепатоцитов от резко выраженных до умеренных выявляют при исследовании пунктатов печени в виде зернистой и вакуольной дистрофии с формированием ацидофильных телец или в виде хронической гидропической дистрофии и мелких очаговых некрозов. Жировая дистрофия обнаруживается реже, чем белковая. Ожирение гепатоцитов преимущественно мелкокапельное или смешанное; жир распределяется в дольках в виде очагов и диффузно.

Регенераторные процессы характерны для этой формы гепатита. Встречаются крупные гепатоциты с большими ядрами и ядрышками, которые диффузно разбросаны по всей паренхиме или образуют островки – регенераты.

Портальные тракты заметно утолщены, склерозированы, с тяжами фибробластов и фиброцитов, а также умеренным разрастанием мелких желчных протоков. Во всех портальных полях обнаруживаются обширные лимфомакрофагальные инфильтраты с примесью лейкоцитов и плазматических клеток.

Звездчатые ретикулоэндотелиоциты, выстилающие синусоиды, образуют в некоторых местах небольшие скопления – пролифераты.

Воспалительная инфильтрация распространяется за пределы портальных полей, внутрь долек.

Периферические ступенчатые некрозы паренхимы (piecemeal necrosis H. Popper, 1962 г.) характеризуются замыканием гепатоцитов лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами, внедряющимися от портальных трактов в окружающую паренхиму. Инфильтрат разрушает пограничную пластинку, отсюда возникло название ступенчатых некрозов. В отдельных случаях между балками появляются толстые коллагеновые волокна и очажки склероза.

В очагах ступенчатых некрозов можно обнаружить лимфоциты, внедряющиеся внутрь печеночных клеток. Ступенчатые некрозы, видимо, последствие цитопатического эффекта Т-лимфоцитов и лимфотоксической активности Т-киллеров, а также антителозависимого цитолиза, осуществляемого лимфоцитами. При незначительной степени активности перипортальные ступенчатые некрозы ограничиваются сегментами перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. Умеренная степень активности характеризуется теми же изменениями, но повреждения охватывают почти все портальные тракты.

Воспалительные инфильтраты и ступенчатые некрозы проникают до середины дольки. Существуют более тяжелые гистологические подтипы хронического активного гепатита с мостовидными и мультилобулярными некрозами. Эти изменения характерны для высокой степени активности.

При хроническом активном гепатите с мостовидными некрозами (подострый гепатит, подострый некроз печени) обнаруживают зоны некроза паренхимы, коллапс стромы и воспалительную реакцию. Мосты между портальными трактами и центральными венами составляют обширные лимфоидно-клеточные инфильтраты и коллагеновые волокна, рассекающие дольки.

Хронический активный гепатит с мультилобулярными некрозами является самой тяжелой формой и характеризуется массивными некрозами паренхимы, распространяющимися за границы долек, тотальной деструкцией нескольких смежных долек, иногда с сильной воспалительной реакцией или коллапсом.

Структурная перестройка печеночной ткани, наблюдающаяся у некоторых больных, дает основание говорить о переходе хронического гепатита в цирроз печени.

При гистохимическом исследовании печеночной ткани выявляют неравномерность в содержании гликогена и РНК в различных печеночных клетках. Гепатоциты, находящиеся в состоянии гидропической вакуольной дистрофии, имеют уменьшенное количество гликогена и РНК, в них заметно падает активность сукцинат-альфа-глицерофосфат-лактатдегидрогенезы.

Клиническая картина

Хронический активный вирусный гепатит в период обострения проявляется повторными эпизодами нерезкой желтухи, увеличением печени и рядом неспецифических симптомов. Характерен астеновегетативный синдром: слабость, выраженная утомляемость, часты жалобы на плохую работоспособность, нервозность, плохое настроение. Характерно резкое похудание – большинство больных на 5—10 кг.

Боль в области печени – частый симптом болезни. Боль постоянная, ноющая, интенсивная, усиливающаяся после незначительной физической нагрузки. Болевой синдром связан с выраженной воспалительной инфильтрацией в соединительной ткани, в портальной, перипортальной зонах и особенно в капсуле печени. Боль в правом подреберье объясняется растяжением печеночной капсулы в связи с гепатомегалией, перигепатитом, спаечными процессами между печенью и париетальной брюшиной, поражением внепеченочных желчных путей, поджелудочной железы.

У некоторых больных нет болевого синдрома, но отмечается чувство тяжести в области правого подреберья, не зависящее от приема пищи.

Диспепсический синдром в виде постоянной, мучительной тошноты, усиливающейся при приеме пищи и лекарств, сопровождает обострение у большинства больных.

Увеличение печени – наиболее частый признак хронического гепатита. Печень уплотнена, имеет гладкую поверхность, может быть умеренно болезненна при пальпации.

Спленомегалия определяется у больных хроническим активным гепатитом чаще при синдроме портальной гипертензии. Увеличение селезенки при хроническом гепатите отражает системную реакцию ретикулогистиоцитарной ткани и возникновение портальной гипертензии.

Желтуха, возникающая, как правило, эпизодически у больных хроническим активным гепатитом, связана с выраженным обострением патологического процесса и обусловлена нарушением экскреторной функции печени. Желтуха сочетается с клинико-лабораторными признаками холестаза (такими как кожный зуд, ксантомы, повышение в сыворотке крови холестерина, щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, гамма-глутамилтрансферазы).

Печеночно-клеточная желтуха с конъюгированной гипербилирубинемией развивается вследствие повреждения гепатоцитов, но при этом функция захвата и конъюгации билирубина могут сохраняться. Из-за резкого повышения проницаемости цитоплазматических мембран гепатоцитов, их некроза билирубин поступает в общий круг кровообращения.

Геморрагический синдром связан с нарушением синтеза факторов свертывания крови, а также с тромбоцитопенией. Наличие геморрагического синдрома у больных хроническим активным гепатитом отражает высокую активность патологического процесса.

Кожные симптомы (сосудистые звездочки, пальмарная эритема, очаговые нарушения пигментации) выявляются при активных воспалительных процессах в печени.

Лимфаденопатия у больных хроническим гепатитом является признаком активности патологического процесса и обусловлена системной ретикулоплазмоцитарной реакцией.

В период обострения наблюдаются такие внепеченочные проявления болезни, как боль в суставах и мышцах с повышением температуры тела до субфебрильных цифр, при этом припухлости и деформаций суставов нет. Эти явления связаны со значительными иммунными нарушениями и отложениями иммунных комплексов в сосудах и синовиальных оболочках.

Больные отмечают аменорею, снижение либидо, гинекомастию.

Эндокринные расстройства при хроническом активном гепатите связаны с нарушением метаболизма гормонов в печени.

Редко встречаются при хроническом активном гепатите мышечный синдром (миалгии и миопатии), фиброзирующий альвеолит, миокардиты, кардиопатии, серозиты (плеврит, перикардит), синдром Шегрена, синдром Рейно.

С помощью современных биохимических исследований крови можно выделить ряд лабораторных синдромов, отражающих повреждение гепатоцитов (Блюгер А. Ф., 1975 г.; Подымова С. Д., 1981 г.; Логинов А. С., Блок Ю. Е., 1987 г.; Хазанов А. И., 1988 г. и др.). Дифференцируют следующие синдромы: цитолитический, холестатический, синтетической недостаточности и мезенхимально-воспалительный.

Для цитолитического синдрома характерно повышение в плазме крови концентрации АсСТ, АлАТ, ГЛДГ, ЛДГ5, а также ферритина, сывороточного железа. Морфологической основой этого синдрома является гидропическая и ацидофильная дистрофия и некроз гепатоцитов. Мезенхимально-воспалительный синдром характеризуется гипергаммаглобулинемией, гипер– и дисиммуноглобулинемией, повышением показателей тимоловой пробы, увеличением СОЭ, появлением в крови продуктов деградации соединительной ткани (С-реактивный белок, гексозы, серомукоид и др.), а также рядом сдвигов в клеточных и гуморальных иммунных реакциях – появление ревматоидного фактора, антител к субклеточным фракциям гепатоцита (ДНК, печеночному липопротеиду), антимитохондриальных и антиядерных антител, антител к гладкой мускулатуре, изменение количества и функциональной активности Т– и В-лимфоцитов и их субпопуляций.

К морфологическим проявлениям данного синдрома относят активацию и пролиферацию лимфоидных и ретикулогистиоцитарных клеток, усиление фиброгенеза, формирование активных септ с некрозами гепатоцитов вокруг них, внутрипеченочную миграцию лейкоцитов, васкулиты.

Мезенхимально-воспалительный синдром свидетельствует об активности патологического процесса в печени.

При холестазе повышается в сыворотке крови уровень конъюгированной фракции билирубина, щелочной фосфатазы, холестерина, бета-липопротеидов, желчных кислот, фосфолипидов, гамма-глутамилтранспептидаза; уменьшается содержание или исчезают уробилиновые тела в моче, снижается экскреция бромсульфалеина (вофавердина), радиофармакологических препаратов.

Морфологической основой печеночно-клеточного холестаза являются ультраструктурные изменения гепетоцита.

Синдром печеночно-клеточной недостаточности характеризуется гипербилирубинемией за счет неконъюгированной фракции, снижением содержания в крови альбумина, протромбина, трансферрина, эфиров холестерина, проконвертина, проакцелерина, холинэстеразы, альфа-липопротеидов. Морфологическим субстратом этого синдрома при хроническом гепатите являются выраженные дистрофические изменения гепатоцитов и значительное уменьшение функционирующей паренхимы печени вследствие некротических изменений.

Формирование хронического процесса происходит в двух формах, требующих проведения различной тактики лечения.

Персистирующий (сохраняющий постоянство) хронический гепатит. Чаще формируется у детей раннего возраста. Из сыворотки крови больных хроническим персистирующим гепатитом довольно часто выделяется HBs-антиген. Заболевают этой формой болезни чаще мальчики (по-видимому, имеет место генетическая предрасположенность, связанная с полом). Основным, а иногда и единственным клиническим признаком болезни является увеличение печени, ее уплотнение. Наблюдается обострение или вялотекущий процесс, что находит отражение в функциональных пробах печени. Значительно или умеренно повышено содержание цитоплазматических ферментов (аминотрансфераз, ЛДГ-5 и др.). Белково-осадочные пробы печени, билирубин, протромбиновый комплекс чаще в пределах нормы. Серологические иммунные сдвиги также минимальны.

Хронический активный гепатит (ХАГ). Сопровождается желтухой, диспепсическими явлениями, повышенной утомляемостью, увеличением селезенки, увеличением и уплотнением печени; в более тяжелых случаях наблюдаются геморрагические явления, иногда асцит. При агрессивном варианте ХАГ могут наблюдаться фебрильная лихорадка, вовлечение в патологический процесс почек, суставов; на коже бедер, живота, молочных желез могут возникать стрии (чаще в пре– и пубертатном периоде у девочек), различные сыпи, отмечается увеличенная СОЭ. ХАГ сопровождается выраженными сдвигами ряда биохимических проб печени. Наблюдается гипербилирубинемия за счет повышения прямой фракции билирубина, повышение активности цитоплазматических ферментов.

ХАГ сопровождается резко выраженными иммунологическими сдвигами гуморального и клеточного иммунитета: гиперпродукцией иммуноглобулииов. Особенно резкие сдвиги отмечаются со стороны IgG, его содержание повышается в 1,5–2,5 раза, при резкой активности – в 3–4 раза. Поскольку иммуноглобулины являются основной составной частью гамма-глобулинов, то одновременно с гипериммуноглобулинемией наблюдается гипергаммаглобулинемия. При ХАГ отчетливо изменены реакции клеточного иммунитета, свойственные гиперчувствительности замедленного типа. У больных выявляются аутоантитела.

ХАГ в отличие от персистирующего хронического гепатита чаще формируется в более старших возрастных периодах (школьном возрасте).

ХАГ с резкой активностью процесса (агрессивный вариант) чаще наблюдается у девочек в пре– и пубертатном периоде. Отличается тяжестью течения, довольно быстро прогрессирует, при морфологическом исследовании выявляются междольковое врастание соединительной ткани, образование узлов-регенератов, нарушение дольковой архитектоники печени, т. е. имеются трансформация в цирроз печени.