Вместо того чтобы обратиться в испанский суд и терпеть все проволочки и увиливания от ответа, связанные с таким обращением, Хокинс предложил немедленно начать торговлю с Индиями и доказать свои добрые намерения своими добрыми делами. В 1562 г. он вышел в свое первое плавание за рабами – это было скромное предприятие для трех небольших кораблей, но хорошо спланированное и осуществленное. Сначала он зашел на Тенерифе, где при посредничестве одного знакомого в этом бизнесе он нанял на работу испанского лоцмана и отправил весточку возможным покупателям на Эспаньолу, что он прибудет чуть позднее с грузом рабов. В Сьерра-Леоне, следующем месте захода, он достал 300 негров – каких-то похитил, каких-то купил у португальских посредников, которые впоследствии пожаловались королеве Елизавете на то, что Хокинс применил силу, чтобы принудить их к продаже. С этим грузом он поплыл через Атлантику к Эспаньоле. Здесь после долгих переговоров он получил от местных чиновников разрешение, которое они не имели полномочий выдавать, продать своих рабов. Хокинс заплатил таможенную пошлину и лицензионный сбор и даже заручился рекомендательными письмами от местных властей, свидетельствовавшими, что он вел себя правильно и вел мирную торговлю. Он принял плату кожами и сахаром и нанял два дополнительных корабля на Эспаньоле, чтобы доставить свои грузы на родину. Все плавание принесло ему приличный доход, и Хокинс стал немедленно планировать второе плавание, гораздо масштабнее прежнего. В этом предприятии акционерами были королева и несколько членов ее Тайного совета, хотя, естественно, их участие не было достоянием гласности.
Во время своего второго плавания Хокинс отвез свой живой груз в материковые порты Венесуэлы и перешейка. И хотя ему было не очень легко уговорить местных чиновников, чтобы они разрешили ему торговать, он снова получил хорошую прибыль. Однако по возвращении в Англию он узнал, что испанцы сами делают то, что они не разрешали сделать для них Хокинсу. Талантливый и безжалостный адмирал Менендес де Авилес, который был послан в Индии, уничтожил поселение французов во Флориде и был занят повсеместным укреплением обороны. В Испании начались судебные преследования чиновников, которые содействовали Хокинсу. Королева, решившая оставаться в мире с Испанией, запретила Хокинсу возвращаться в Индии, и, хотя он отправил третью флотилию под командованием одного из своих капитанов, результаты были плачевными. В 1567 г. Хокинс уговорил королеву разрешить ему лично возглавить еще одно, последнее, плавание; и это плавание закончилось катастрофой. Его корабли попали в шторм и решили укрыться в Сан-Хуан-де-Улуа, гавани Веракруса, где оказались в ловушке, расставленной ежегодным испанским конвоем, прибывшим несколькими неделями раньше ожидаемой даты с новым вице-королем Новой Испании на борту. Впервые в жизни Хокинсу пришлось иметь дело не с испанцами-колонистами, стремившимися обойти закон в своих собственных интересах, а с высокопоставленными чиновниками, карьеры которых зависели от поддержания закона. Для вице-короля Хокинс был пиратом-еретиком, которому не было никакой веры. Войдя в гавань под прикрытием притворного перемирия, испанская флотилия потопила или захватила три из пяти кораблей Хокинса. Остальные два – один под командованием самого Хокинса, а другой – его двоюродного брата Фрэнсиса Дрейка, в конечном счете добрались до Англии в плачевном состоянии в начале 1569 г.