Когда Албукерки взял Гоа, власть мусульманских султанатов в Центральной Индии была уравновешена властью Вид-жаянагарской империи – грозного и сказочно богатого индуистского царства на юге, территории которого простирались от реки Кистна (Кришна) до мыса Коморин. После смерти в 1529 г. Кришны Райи для этого царства наступил период постепенного упадка. Наконец оно потерпело военное поражение и было расчленено союзом мусульманских султанатов в Центральной Индии, в который входили султанаты Биджапур, Ахмад нагар, Голконда и Бидар. Битва при Тал икоте в 1565 г. ознаменовала конец царства Виджаянагар как мощной политической силы и безоговорочно поставила мусульманских владык во главе почти всей Центральной и Южной Индии. Одним из неизбежных результатов этой победы мусульман была договоренность между султанами изгнать португальцев с Гоа и других прибрежных крепостей. Нападение на Гоа началось в 1569 г.; его оборона в 1570 г. от численно превосходивших сил противника была одним из самых великих подвигов в истории Португалии, принесшим вице-королю Луису де Атайде славу одного из величайших воинов своего времени. Господство на море – единственном пути, по которому могла прийти помощь, – спасло португальские гарнизоны от уничтожения, но лишь спустя два года после этого ожесточенного сражения султаны оставили свои попытки захватить Гоа.
Тем временем на севере Индии происходили еще более важные события. В то время когда португальцы прибыли в Индию, Делийский султанат, находившийся под властью афганской династии, вступил в период народных волнений и упадка, и индусские раджпутские принцы отчасти вернули себе свою былую власть; но в 1525 г. новое вторжение восстановило главенство ислама. Захватчиком был Бабур – потомок Тимура по отцовской линии и Чингизид по материнской. Бабур пришел в Индию с небольшой армией, состоявшей из среднеазиатских конников и – важное и решающее новшество – батареи пушек. Он завладел Делийским султанатом после двух крупных сражений. В 1526 г. при Панипате он разгромил армию султаната, а в 1527 г. в при Кхануа сломил раджпутскую конфедерацию. Бабур был основателем или повторным основателем империи, которую европейцы ошибочно называли империей Великих Моголов и которая была самым могущественным государством в Индии под управлением талантливых и энергичных князей. Могольские императоры были уроженцами Индии не более, чем португальцы. Они были родом из Центральной Азии; их родным языком был тюркский язык, а официальным и литературным языком при дворе – персидский (фарси). Они были мусульманами, но со временем стали терпимо относиться к подданным-индусам.
Так как Моголы были исключительно сухопутными воинами, а португальцы сражались на море, то первые контакты между ними были косвенными. Они начались в результате попыток преемника Бабура Хумаюна распространить свою власть на независимые мусульманские султанаты на севере Индии, в частности приморское государство Гуджарат, которое в то время находилось в состоянии хронических беспорядков и гражданской войны. Под угрозой вторжения Моголов правитель Гуджарата попросил португальцев о помощи, и в 1535 г. португальцы в обмен на обещание оказать военную помощь (которое они так и не выполнили) получили место для склада и крепости на острове Диу и другие территориальные уступки. Вскоре после этого Хумаюн прекратил свои военные действия, но португальцы остались на Диу и отразили все попытки султана Гуджарата выдворить их с острова. После Гоа Диу стал одной из самых важных морских баз португальцев в Индии.
Преемником Хумаюна (который в 1540–1555 гг. временно терял трон Великих Моголов) на троне Моголов в 1556 г. стал Акбар – величайший представитель своего рода и один из самых замечательных монархов всех времен. Такой сильный правитель явно не смирился бы с наличием источника постоянных беспорядков в Гуджарате. Оценив к этому времени силу, которой обладали Моголы, португальцы отказались вступать в какие-либо союзы против Акбара. Вероятно, источником постоянного раздражения для Акбара был тот факт, что имеющие важное значение гавани вроде Диу и Бассейна (Васаи) находятся в руках чужеземных купцов, но он сразу понял, что португальцев невозможно выдворить без помощи флота, которого у Моголов никогда не было. Поэтому когда Акбар привел Гуджарат к повиновению в 1572–1573 гг., он вступил в учтивые отношения с португальцами и оставил в покое их товарные склады. В 1578 г. посол Португалии получил аккредитацию при дворе Акбара, а в 1580 г. первая миссия иезуитов посетила столицу империи Великих Моголов. Что характерно, Акбара интересовали все религии, и, как Хубилай-хан в XIII в., он был склонен дать возможность христианам изложить свои взгляды. В этом, однако, он оказался одинок. Португальцы не могли рассчитывать на терпимость после смерти Акабара его преемников. Их собственная традиция Крестовых походов не давала им возможности долгое время поддерживать нормальные, цивилизованные отношения с мусульманским государством.