Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность

Тератогенный эффект прогестерона на животных был проверен только в одном исследовании, когда гормон вводили беременным самкам в период закладки органов. Оказалось, что прогестерон не влияет на закладку органов, но приводит к высокому уровню абортов и гибели крыс, что вынудило прекратить это исследование для оценки риска гормонального лечения.

Последующие исследования свиней показали, что прогестерон негативно влияет на выживаемость эмбрионов и плодов, уменьшая продолжительность беременности и вместительность матки, ускоряя рост плодов. Также, применение прогестерона до зачатия и в период имплантации зачатка понижало уровень беременностей у свиней.

Несколько публикаций о влиянии прогестерона на беременность и плоды животных, в основном крыс и кроликов, были опубликованы еще в 1968 году. Однако в критерии оценки родившегося потомства не входило описание пороков развития внутренних органов и скелета, хотя были проведены измерения аногенитального расстояния.

Эти исследования все же показали значительный токсический эффект на потомство крыс, в том числе повышенный уровень внутриутробной гибели плодов. Также у кроликов и крыс, которым вводили прогестерон, в потомстве наблюдалось почти в два раза больше самцов, чем самок, и у обоих полов аногенитальное расстояние было больше по сравнению с контрольной группой.

«Смертельная доза» прогестерона для всех плодов была 20 мг/кг. Чем больше была доза прогестерона, тем больше изменений в развитии животных находили. Доза в 5 мг/кг у животных соответствовала дозе в 350–400 мг/сутки у людей.

11.16.3.3. Прогестерон и нарушения развития самок

После публикации данных о вирилизации наружных половых органов у новорожденных девочек в этом направления было проведено несколько исследований (более 10) на разных животных. Под вирилизацией, или маскулинизацией, понимают появление вторичных половых признаков по мужскому типу (повышенная волосатость, увеличение мышечной массы тела, изменения наружных половых органов и др.). Понятие вирилизации чаще употребляется в характеристике изменений у мужчин.

Для определения уровня маскулинизации у самок измерялось аногенитальное расстояние. Все ранние исследования подтвердили вирилизующий эффект нортестостерона, а также прогестерона в тех случаях, где он применялся, за исключением небольших по объему исследований. Также в некоторых исследованиях были отмечены изменения гениталий у самок во время лечения прогестероном (увеличение клитора).

Исследование 1977 года, в котором изучалось влияние 12 разных препаратов прогестерона и прогестинов, показало, что нортестостерон, тестостерон и два производных прогестерона — медроксипрогестерон и мегестрол, вызывают изменения в строении гениталий животных.

Опыты, в которых исследовалось влияние мегадоз прогестерона и контрацептивов на развитие плодов у 10 обезьян, привело к высокому уровню гибели потомства, поэтому данные оказались неинформативными.

В начале нового тысячелетия японскими учеными снова был проведен ряд экспериментов на животных, но данные этих исследований представлены очень скудно, всего несколькими предложениями, в которых говорится, что вирилизирующего эффекта не наблюдалось.

11.16.3.4. Прогестерон и гипоспадия у животных моделей

К сожалению, животных моделей, на которых можно проследить возникновение гипоспадии (анатомического дефекта мужского полового органа) у самцов, очень мало и не все они могут использоваться в исследованиях. Если у самок признаки вирилизации можно обнаружить осмотром и измерением определенных анатомических структур, у самцов аногенитальное расстояние может быть разным. Обычно о нарушениях репродуктивной системы судят по осмотру взрослых самцов после полового созревания.

Во многих исследованиях наряду с изучением влияния прогестерона и прогестинов на генитальные органы самок также изучали изменения аногенитального расстоянии у самцов.

Гипоспадия у самцов и укороченное аногенитальное расстояние считается частью синдрома нарушения дифференциации половых органов и нередко в научной литературе называется понятием «феминизация».

Исследований на тему влияния прогестерона было много, но не все результаты были опубликованы. Список исследований в хронологическом порядке следующий:

• 1960 год — эксперименты показали уменьшение аногенитального расстояния у плодов-самцов крыс после введения прогестерона их матерям, однако данные не были статистически обработаны, поэтому степень поражения плодов осталась неизвестной.

• 1961 год — у самцов крыс после применения прогестерона их матерями провели измерение аногенитального расстояния, но данные получили пестрые, без статистической обработки, что затрудняет их интерпретацию.