Первые военные походы Душана после его вступления на престол были направлены против восставших боляр в Зете. Продав Рагузе полуостров Стон на западной границе, он сосредоточился на южном направлении. Дальнейшие завоевания византийских территорий были стремительными, но осторожными. Первый значительный перелом произошел благодаря византийскому перебежчику Сиргианну. Когда коварные планы заговорщика в Константинополе провалились, он попросил убежища при дворе Душана, где в 1333 г. был принят с распростертыми объятиями. На следующий год с его помощью сербские войска вторглись в Македонию, завоевав в числе прочих городов Охрид, Прилеп и Касторию. Они остановились, лишь дойдя до стен второго по значению города византийского мира — Фессалоников. Стремительность завоевания была обусловлена не столько упорством в наступлении, сколько слабостью обороны противника. Чаще всего города открывали ворота и сдавались без боя, поскольку их лояльность центральной власти была подорвана гражданскими войнами и уровнем коррупции. Случай Сиргианна показателен как иллюстрация кризиса византийской администрации. Бывший наместник областей на западных границах империи, в чьи обязанности входила их защита от сербских вторжений, перешел на сторону противника и возглавил наступление войск Стефана Душана, предоставив тому опыт, авторитет и связи крупного византийского чиновника. Неизвестно, к чему в дальнейшем мог привести столь разрушительный союз, если бы не убийство Сиргианна византийскими заговорщиками под стенами его прежней резиденции — Фессалоников. Вскоре после этого Душан и Андроник III заключили мирное соглашение, по которому одна часть территорий возвращалась Византии, а другая оставалась во владении Сербии. Признание василевсом ряда завоеванных со временем Стефана Дечанского земель создало важный прецедент в сербско-византийских отношениях. Так, например, Милутин, дед Стефана Душана, получил ранее завоеванные земли в качестве приданого за свою будущую супругу, византийскую принцессу Симониду. Времена изменились.
Во второй половине десятилетия отношения между двумя державами нормализовались. В 1336 г. два государя повторно встретились в Радовиште, где провели вместе со своим окружением семь дней в дружеской беседе. Человек дела, Андроник III не без успеха взялся за восстановление Византийской империи. На западе он вернул власть в Эпире и Фессалии. Под конец ему даже удалось привлечь на свою сторону Хрельо — одного из важнейших феодалов Душана, управлявшего сербскими территориями на восточной границе в Македонии, что не может не напомнить историю византийского перебежчика Сиргианна.
Тем временем в жизни Душана наступил сложный период. В 1336 г. прежде счастливый брак с Еленой столкнулся с трудностями. Поскольку союз оставался бесплодным вот уже четыре года, Душан был готов заключить новый брак, но принцесса Елизавета Австрийская, чьей руки он просил, питала столь глубокое отвращение к варвару и раскольнику, нареченному ей в мужья, что вскоре заболела и умерла. Проблема устранилась сама собой, когда Елена наконец родила наследника престола Уроша. В 1334–1335 гг. и 1338 г. Душану пришлось отражать нападения венгров, преодолевших Саву и дошедших до Западной Моравы. В 1340 г. преданный своим вассалом и тяжело больной Душан попросил венецианское подданство для себя и своей семьи. По-видимому, он был очень обеспокоен дальнейшими перспективами. Предательство Хрельо убедило Душана в том, что чаша весов начала склоняться в сторону Византии, а знать ополчилась против него.
Однако в июне 1341 г. 45-летний василевс неожиданно скончался, а в сентябре в Византии вспыхнула гражданская война. Она продолжалась вплоть до 1347 г. и возобновилась в период с 1352 по 1354 г. Вторая гражданская война превосходила предыдущую по уровню кровопролития. Участник событий Иоанн Кантакузин писал, что «было разрушено почти все». Война сопровождалась династическим кризисом, богословскими спорами об исихазме, чередой переворотов против крупных землевладельцев, окончательным крахом государственной экономики, эпидемией чумы, мощным землетрясением и водворением турок в Европе! К великой радости знати, жадной до новых титулов и владений, крушение Византии привело к возвышению Сербской империи.