Война разразилась из-за регентства при несовершеннолетнем наследнике Иоанне V Палеологе, которому на момент смерти отца было всего девять лет. Казалось, что правителем должен стать Иоанн Кантакузин, ближайший друг и соратник Андроника III. Ранее он несколько раз отказывался принять титул соимператора, но теперь контролировал реальную власть в государстве. Однако против его кандидатуры выступили императрица Анна Савойская, итальянка по происхождению, патриарх Калека и великий дука Алексей Апокавк, выскочка незнатного происхождения и бывший ставленник Кантакузина. Как только Иоанн Кантакузин в сентябре покинул Константинополь, чтобы провести переговоры о возвращении Мореи в состав империи, Апокавк начал плести заговор против него. Кантакузин был отстранен от власти, его имущество конфисковано и разграблено, сторонники подверглись преследованию, а мать лишена свободы. Несправедливо униженный и обеспокоенный судьбой империи, Кантакузин не собирался смиряться с вынужденной отставкой и в октябре провозгласил себя императором. В истории он остался под именем Иоанна VI. В ноябре его противники короновали юного Иоанна V. Патриарх провозгласил себя регентом, а Апокавк стал главным действующим лицом новой войны. Помимо этого, великий дука провоцировал социальные волнения против высшей земельной аристократии, представителем которой был Иоанн Кантакузин. В последующие пять лет военные действия захлестнули Византию, а затем возобновились в 1352 г., когда Кантакузин выступил против династии, которой до сих пор преданно служил.
Война обещала быть сложной для Кантакузина. В 1342 г. ему пришлось обратиться за помощью к Стефану Душану, с которым он уже встречался на съезде в Радовиште. Два правителя заключили союз на условиях, несомненно более выгодных для Стефана, что позже Кантакузин отказывался признавать в своих воспоминаниях. Также вполне возможно, что обсуждался вопрос о той или иной форме совместного правления. Во всяком случае, после этого Душан вступил в войну за Византийское наследство, будучи игроком таким же могущественным, как и два противоборствующих императора. Если перебежчик вроде Сиргианна помог ему захватить столь важные территории, то возможности становились безграничными, когда сам византийский император укрылся при его дворе.
Обращение к иностранным государям являлось единственным выходом для отчаявшегося Кантакузина, однако решение было принято в ущерб византийским интересам. В том же году он призвал на помощь другого иноземного союзника в лице тюрков, и это оказалось роковым решением, поскольку они так и не ушли назад. Сельджуки, а затем Османы были главными союзниками Кантакузина после его разрыва с Душаном в 1343 г. Они приносили императору победы до тех пор, пока окончательно не закрепились на европейском берегу, сначала за крепостными стенами Цимпе, а затем в Галлиполи в 1354 г., что стало причиной отречения правителя от престола.
В 1343 г. Душан завоевал земли албанцев за исключением города Диррахия, продвинулся в Западную Македонию и вновь привлек на свою сторону Хрельо, прежде чем окончательно захватить принадлежащие последнему территории в Восточной Македонии после его кончины. В это время сербский правитель впервые включил византийские владения в свою подпись: «Король и автократор всех сербских и поморских земель и
На новом этапе войны продвижение сербов стало еще более стремительным. К 1344 г. Душан овладел всей Македонией, за исключением Верии, остававшейся в руках Кантакузина, Фессалоников, которыми правили восставшие зелоты, и Серры, города на западе, сохранявшего верность регентству. Однако он потерпел поражение в первом сражении с турками, показавшими себя более проворными и хитроумными. При Стефаниане им удалось одержать верх над более многочисленным и лучше вооруженным отрядом сербских всадников под предводительством знаменитого Прелюба. Печальный инцидент повторился вновь в битве при Димотике и в сражении на реке Марице, где сербы снова не смогли воспользоваться своим преимуществом.
Кульминационным моментом сербской экспансии на юго-восток стали походы 1345 г. Милутин однажды уже доходил до Эгейского моря, но не стал закрепляться на его побережье. Теперь сербы, преодолев долину реки Стримон, наконец-то покорили эгейский берег и Восточную Македонию вплоть до Христуполиса (современный город Кавала), завладев такими стратегически важными пунктами, как гора Афон и город Серры. Предположительно, именно в этот момент Веррия вернулась в руки Кантакузина.