Кальдерон был секретарем Филиппа III и в течение многих лет определял очень многое при дворе, где у него, однако, были и сильные враги. Инквизиторы выдвинули против него обвинение, будто он прибегает к чародейству, чтобы завоевать симпатии Филиппа, и в 1621 году Кальдерона приговорили к смертной казни. Граф Оливарес был любимым и первым министром Филиппа IV. В 1634 году он вступил в переговоры с евреями Африки и Леванта, надеясь оживить испанскую торговлю. Этого оказалось достаточно, чтобы инквизиция приняла участие в направленных против него интригах. Правда, жизнь Оливаресу, как ни странно, спас великий инквизитор Арсе-и-Рейносо, получивший в свое время благодаря ему епископии Авилы и Паленсии. Дело замяли, но Оливарес вынужден был подать в отставку. Вслед за этим на него посыпались обвинения в самых разных преступлениях, вплоть до намерения отравить папу Урбана VIII. Тут уж великий инквизитор ничего не мог, да и, вероятно, не хотел сделать, и против Оливареса было открыто следствие по всей форме. Это окончательно добило бывшего первого министра, и он умер, избавив себя от дальнейших страданий.
Особенно ярко проявилась политическая роль инквизиции в знаменитом деле Антонио Переса, секретаря короля Филиппа II. Даровитый Перес добился безграничного доверия Филиппа и стал, таким образом, могущественнейшей фигурой в Испании. С благородством и изяществом манер в нем соединялись замечательные способности; в то же время он охотно предавался светским удовольствиям, приводя в изумление окружающих роскошью и великолепием своей повседневной жизни. Тайной любовницей Переса стала вдова его покровителя принцесса Эболи, склонность к которой, как считается, имел и Филипп II. В 1577 году в Мадрид прибыл Хуан Эскобедо, посланец побочного брата короля Хуана Австрийского, который в это время был правителем Нидерландов. Отношения между братьями были непростыми, а тут еще от имени своего патрона Эскобедо настойчиво требовал денег и этим довел короля до крайней степени раздражения. В конце концов Филипп поручил Пересу покончить с Эскобедо. Перес с тем большей охотой принял на себя это поручение, что Эскобедо узнал о его связи с принцессой и готов был сообщить об этом королю. После двух неудачных попыток отравления Эскобедо в ночь на 31 марта 1578 года был зарезан на улице наемными убийцами.
Следы скрыть не удалось, и подозрение в организации убийства пало на Переса. Филипп, уверенный, что Перес действовал исключительно в его интересах, всячески защищал секретаря, но затем узнал о любовной связи, существовавшей между Пересом и принцессой, и в нем заговорило чувство ревности. В ночь на 29 июля 1579 года Перес и принцесса были арестованы. После двухлетнего бессудного заключения принцесса была освобождена, но дело ее тянулось еще более десяти лет, до самой ее смерти 2 февраля 1592 года.
Что касается Переса, то его осудили — но не за убийство Эскобедо, а за злоупотребления по службе. Его приговорили к двухлетнему тюремному заключению, десятилетнему удалению от двора и к уплате гигантского штрафа в 12 224 739 мараведи, из которых 7 371 098 пошли в пользу фиска и в возмещение убытков наследникам мужа принцессы — за полученные им от нее подарки. Семья убитого Эскобедо напрасно взывала о правосудии, но Филипп боялся давать делу ход, так как Перес якобы припрятал где-то документы, говорящие о причастности его величества к убийству. За этими документами началась настоящая охота, а Перес тем временем в апреле 1590 года бежал в Арагонию. Здесь как арагонец по происхождению он очутился под покровительством местных законов и судебных привилегий.
Арагония в это время чутко стояла на страже своей автономии; важнейшей ее привилегией было замещение поста вицекороля исключительно лицами арагонского происхождения. Филипп эту привилегию всеми силами оспаривал; посланный им в Арагонию для переговоров граф Алменара своей заносчивостью и пренебрежительным отношением к местным узаконениям возбудил против себя всеобщее недовольство. Тем самым для Переса создалась очень благоприятная атмосфера.