Однако 29 сентября немецкие войска вновь развернули наступление из района Днепропетровска и оборона советских войск оказалась прорванной. Несмотря на упорное сопротивление частей Красной Армии 21 октября был сдан город Сталино, а 24 октября – Харьков. Города и поселки Украины, в которых начиналась политическая деятельность Хрущева, оказались в руках немецких оккупантов. К 24-й годовщине Октябрьской революции советская власть на Украине распространялась лишь на ряд восточных районов Харьковской области и Ворошиловградской (Луганской) области.
Хотя в ходе зимнего наступления 1941-42 годов Красная Армия сумела вернуть Ростов и потеснить немецко-фашистские войска в районе Изюма, создав так называемый Барвенковский выступ, попытки освободить Донбасс и Харьков не увенчались успехом. И все же оккупанты не чувствовали себя уверено на захваченных землях. На значительной части Украины развернулось партизанское движение. С первых же дней войны Хрущев обратил внимание на необходимость создания партизанских соединений в тылу врага. Эта нестандартная форма боевых действий открывала неограниченные возможности для проявления смекалки и инициативы и наверное поэтому была близка характеру Хрущева.
Несмотря на то, что Черниговская область в первые дни войны находилась в глубоком тылу Красной Армии, Хрущев в своей беседе с первым секретарем этой области А.Ф.Федоровым 4 июля 1941 года говорил ему: "Как только вернетесь в Чернигов без промедления приступайте к отбору людей, закладывайте в лесах базы для партизан, займетесь военным обучением подобранных людей".
В первой половине июля была создана оперативная группа ЦК КП (б)У. Под ее руководством были сформированы партизанские отряды по 150-200 человек в Киевской, Житомирской, Сталинской и Харьковской областях. Затем в Киеве были сформированы два партизанских полка, каждый из которых насчитывал более 1000 человек. Во второй половине июля началась организация партизанских отрядов и диверсионных групп на всей территории Украины. Создавались тайные склады оружия и продовольствия, а партийные и комсомольские организации готовились к переходу на нелегальное положение.
В ноябре 1941 года оперативная группа ЦК КП(б)У, руководившая партизанским движением на Украине, была по предложению Хрущева переподчинена военному совету Юго-Западного фронта. Под ее руководством были проведены крупные диверсионные операции против оккупантов в Харькове и Харьковской области. Подобные действия партизаны осуществляли во многих городах и областях Украины.
Партизанское движение охватило не только Украину. Оно развертывалось во всех советских республиках, захваченных врагами. Особенно большой размах партизанское движение приняло в Белоруссии. До половины территории республики оставалась партизанским краем, где фактически сохранялась советская власть. Поэтому, когда встал вопрос о создании единого центра по руководству партизанским движением на оккупированных территориях, к разработке этого вопроса были привлечены руководители Белоруссии во главе с первым секретарем ЦК КП(б) Белоруссии П.К.Пономаренко.
Как вспоминал Пономаренко, "в декабре 1941 года и в первой половине 1942 года работа по созданию Центрального и республиканских штабов развернулась полным ходом. Но вдруг 26 января Г.М.Маленков сообщил мне, что ГКО решил приостановить все подготовительные мероприятия". Судя по последовавшим событиям принятие важного решения было отложено из-за сложных ходов, предпринятых Хрущевым для того, чтобы установить свой контроль над партизанским движением всей страны. Союзником Хрущева на заседании ГКО выступил Берия.
Пономаренко вспоминал, что "в двадцатых числах мая 1942 года" он "был снова вызван в Москву по тому же вопросу". Тогда П.К.Пономаренко познакомился с наркомом внутренних дел Украины В.Т.Сергиенко, который ему представился как будущий начальник Центрального штаба партизанского движения (ЦШПД). 30 мая 1942 года состоялось заседание ГКО, на котором с докладом о ЦШПД выступил Л.П.Берия. Он заявил, что Сергиенко "очень хорошо проявил себя в должности наркома внутренних дел Украины". Очевидно, что этот человек устраивал и Хрущева, так как он оставался на посту украинского наркома, и Берию, так как он был подчинен ему по линии НКВД.