В январе 1856 года его попросили подписать передачу его княжества Ост-Индской компании. Он отказался, но вместо того, чтобы призвать к мятежу, он отправил в Англию посла, чтобы его интересы рассмотрели и защитили королева, парламент и пресса. Когда это не помогло и провинция была аннексирована, он переехал в крупный особняк в Калькутте, на берегу Хугли, где основал первый в городе частный зоопарк с коллекцией обезьян, медведей, тигров, носорогом, серпентарием и 18 000 голубей. Большую часть своего досужего времени он проводил, запуская воздушных змеев. Этот спорт его зачаровывал.
Решение аннексировать Авадх рассердило сипаев в бенгальской армии, для большинства из которых эта провинция была родиной. 1834 год добавил им недовольства из-за приказа, расширявшего призывную базу, угрожая тому, что было едва ли не монополией брахманов как высшей касты. Другой приказ в 1856 году позволил использовать всех солдат для службы за рубежом, оскорбив ортодоксальных индусов, которые верили, что как только пересекут
Далхаузи не был свидетелем посеянного им гнева, который взошел как открытый мятеж. Он покинул Индию в феврале 1856 года, передав губернаторство лорду Каннингу, как только уладились формальности с присоединением Авадха. Хотя главным поводом для мятежа 1857–1858 годов называют применение «доктрины выморочности», свою роль сыграли и другие важные факторы. Первое индийское сообщение о мятеже, написанное лидером мусульман Саидом Ахмад-ханом в 1873 году, гласит, что мятежниками в основном были те, кому нечего было терять, и восстание вовсе не было попыткой мусульманской элиты сбросить европейское ярмо. Уильям Далримпл видит причины в имперской надменности и самонадеянности: «Столь далеки были британцы от своих индийских подданных и столь пренебрегали мнением индийцев, что потеряли способность различать предвестия вокруг себя и оценивать свое положение хоть с какой-то точностью».
Большинство историков соглашается на том, что последней искрой стало появление новой винтовки Энфилд. Она легче заряжалась, била намного точнее, но вскоре среди сипаев расползлись слухи, будто смазка ее патронов изготовлена из говяжьего жира, запретного для индусов, и свиного жира, неприемлемого для мусульман. Что еще хуже, для того чтобы патрон сработал, его наконечник следовало откусывать зубами. Сложности с использованием таких патронов вызвали протесты в марте 1857 года в бенгальском Баракпуре. Приказ о новом оружии быстро отозвали, но только после того, как был казнен сипай по имени Мангал Панди (1827–1857; сегодня его почитают как первую жертву этого мятежа, его имя прославил болливудский блокбастер). Через месяц пламя мятежа разгорелось в армейском лагере Амбала.
К маю волнения распространились на Мератх. Считая использование этих патронов осквернением, 85 сипаев оказали неповиновение. Когда их поймали и приговорили к десятилетнему тюремному заключению, поднялся остальной гарнизон, сипаи жгли свои казармы, стреляли в любого европейца, какой попадался на глаза, и кричали: «Dilli chalo!» («На Дели!»).
Сипаи двинулись к древней столице Великих Моголов и достигли ее утром 11 мая. К ночи город оказался в их руках. Их принял Бахадур-шах, который все еще жил в Красном форте, традиционной резиденции Моголов, но статус его при этом был понижен до короля Дели. Скорее философ и поэт, а не военный лидер, Бахадур-шах оказал мятежу моральную поддержку, но на большее был не способен.
Теперь к мятежу присоединились лидеры крестьянства, напав на британские гарнизоны в окрестностях Дели и Мератха. К началу июня волнения распространились на район Канпура, где произошли самые кровавые случаи убийства европейцев. Нана Сахиб (1824–1859), сын последнего пешвы Маратхи, заявил о поддержке мятежников. После двухнедельного обстрела он предложил 400 британским жителям безопасный коридор для выхода с территории военного лагеря. Но когда британцы сели в лодки, чтобы уплыть на них вниз по Гангу, на них напали сипаи. Сахиб спас около 200 женщин и детей и запер их в Бибигхаре, или «дамском доме», чтобы использовать их как инструмент давления на переговорах в случае британской атаки. Но когда британское подкрепление приблизилось к Канпуру, сипаи напали на Бибигхар и перебили всех, кто находился в нем. Тела порубили и бросили в колодец. Как пишет Джон Кей, «способ, каким устроили бойню, был не садистским, а скорее топорным. Но память о жестокости, с которой все это было проделано, преследовала британцев все время, пока они оставались в Индии».