От сходной с тамплиерами судьбы иоаннитов спас прозорливый Фульк де Вилларе — новый великий магистр ордена. Он отказался поддержать Жака де Моле в его попытках проповеди нового крестового похода и выбрал принципиально новую стратегию — стратегию, определившую будущность госпитальерского братства на пять столетий вперед. В 1306 году госпитальеры всеми своими наличными силами начали завоевание Родоса, крупнейшего острова Эгейского архипелага, принадлежавшего в тот момент Византии. Через три года Родос был окончательно покорен, иоанниты получили великолепную базу для дальнейших действий и с этого времени стали часто именоваться «родосскими рыцарями». Сам орден с 1309 года добавил к своему названию эпитет «державный», то есть суверенный, независимый. Захват Родоса чрезвычайно укрепил положение госпитальеров. Этот самый восточный эгейский остров стал, фактически, наряду с Кипром, форпостом христианства на Востоке. Природные особенности острова делали его почти неприступной крепостью, а великолепная родос-ская гавань могла вместить до сотни кораблей. В условиях нарастания турецкой угрозы (как раз в это время начинается возвышение турок-османов) родосские братья в глазах Европы стали авангардом христианского воинства в противостоянии с исламом. После запрещения тамплиерского братства в 1312 году владения храмовников были переданы под управление госпитальерам, что существенно улучшило экономическое положение ордена, даже несмотря на то, что тамплиер-ские земли попали к новому владельцу в сильно разграбленном состоянии. Немалую роль в дальнейшем усилении иоаннитов играло и то, что они теперь остались единственным духовно-рыцарским союзом, ведущим реальную борьбу против наступающего ислама. А это привлекало в их ряды достаточное количество ревностных католиков, еще поддерживающих идеалы первых крестовых походов. К началу тридцатых годов XIV века положение госпитальеров стало настолько прочным, что они смогли перейти к более активным действиям. В 1334 году иоанниты с помощью союзников из латинских государств Греции сумели нанести серьезное поражение иконийскому султану, а в 1335-36 годах приняли активное участие в пропаганде большого крестового похода, и лишь вспыхнувшая Столетняя война помешала довести это начинание до конца. В 1344 году госпитальерам удалось захватить один из важнейших портов малоазийского побережья — Смирну, — которую они удерживали вплоть до знаменитого похода Тамерлана (Тимура) в 1402 году.
Завоевание Смирны стало вершиной военной экспансии родосских рыцарей. В 1347 году дальнейшие успехи были прерваны Черной Смертью — катастрофической эпидемией чумы, обрушившейся на Западную Европу. Тяжелейшие последствия этого великого МОра — Европа потеряла более четверти всего населения — вообще сильно отразились на вековом противостоянии Востока и Запада. Новая демографическая ситуация резко уменьшила число желающих отправляться на Восток; в самой Европе не хватало рабочих рук, многие земли лежали в запустении; «лишних людей», которые и составляли главный контингент крестоносцев со времен Первого похода, просто не стало. И фактически, Черная Смерть, наряду со Столетней войной, окончательно поставила крест на амбициозных попытках отвоевания Святой Земли.
С этого же времени начинается и процесс излечения госпитальерского братства от охватившей его на некоторое время мании величия. Сухопутные широкомасштабные операции еще не были полностью свернуты — так, в 1365 году иоанниты приняли участие в организованном кипрским королем захвате Александрии — но стали носить теперь лишь эпизодический характер. Взятие Смирны Тимуром, а затем и потеря последнего материкового владения госпитальеров — крепости Бодрум на малоазийском берегу — заставили орден окончательно отказаться от войны на суше. В XV веке главные усилия иоаннитов были направлены на укрепление Родосской цитадели и небольшие военно-морские операции против турок-османов. Результатом этого стало превращение Родоса (столицы одноименного острова) в первоклассную крепость, одну из лучших в Европе. А боевые галеры родосских рыцарей стали подлинным бичом Божьим для военных и торговых кораблей турецкого и мамлюкского султанов. XV век знаменует собой первый расцвет практики corso — захвата всех судов, плавающих под зеленым знаменем ислама. Согласно правилам corso, найденный на вражеских кораблях груз реализовывался на внешних рынках, а вырученные за него деньги делились между папой римским, великим магистром и рыцарями, захватившими «приз». От слова «corso» и происходит название знаменитых корсаров, так что именно госпитальеры были основоположниками нового вида пиратства — пиратства под государственным патронажем.