Политику Филиппа II в значительной мере определяли религиозные убеждения, которые находились в постоянном взаимодействии и пересекались с государственными, а также династическими интересами. Империя Филиппа могла добиться впечатляющего превосходства, если надо было сконцентрировать ресурсы ее широких просторов против одного врага, но мощи Испании явно не хватало, если против Филиппа одновременно направляли свои силы несколько врагов, таких как Англия, Франция, восставшие Нидерланды, протестанты в Германии и Османская империя. Поэтому для внешней политики Испании характерным было стремление как можно дальше развести потенциальных противников и зоны конфликтов. Отчасти это Филиппу II удавалось: с заключением Като-Камбресийского мира он на долгое время избавился от серьезного соперника в лице Франции, которую в последующие десятилетия к тому же лихорадили внутренние кризисы. Испания смогла подняться до положения гегемона в Европе, которое утратила лишь в ходе Тридцатилетней войны 1618–1648 гг. Мир 1559 г. был скреплен третьим браком Филиппа – с Елизаветой Валуа Французской.
Важным направлением внешней политики Филиппа являлись отношения с австрийскими Габсбургами, в которых, несмотря на некоторые разногласия, прежде всего в итальянской и германской политике, все же преобладали элементы сотрудничества. Этой цели послужил и четвертый брак Филиппа в 1570 г. с дочерью императора Максимилиана II, Анной Австрийской, который прежде всего должен был гарантировать, что при наследовании владения в Испании и Империи останутся в руках Габсбургов, так как у Филиппа все еще не было наследников. Поэтому с 1564 по 1571 г. король воспитывал при своем дворе двух сыновей Максимилиана II – Эрнста и будущего императора Рудольфа II. За десять лет брака Анна родила пять детей; сначала одна за другой появились на свет четыре девочки, и только потом столь долгожданный для Филиппа наследник.
Взаимодействие с австрийскими родственниками облегчило в первую очередь борьбу с Османской империей, создав, однако, опасность войны на два фронта: в Юго-Восточной Европе и на Средиземном море. Выдающимся историческим событием стала победа Испании в союзе с папой и Венецией над турками в морской битве у Лепанто в 1571 г., которая, впрочем, не ликвидировала османскую угрозу. При поддержке императора Рудольфа II Филиппу удалось добиться важного успеха в Империи, когда его войска вмешались в спор об архиепископстве Кельнском и тем самым в 1583 г. окончательно обеспечили закрепление на этом важном фланге Нидерландов католиков Виттельсбахов.
Внешнеполитические успехи Филиппа II с середины 60-х гг. XVI в. стали блекнуть в результате бунта в Нидерландах, на родине его отца. Восстание стало самым тягостным личным переживанием для короля, конфронтация являлась величайшим политическим провалом, вызванным его собственными ошибками. Конфессионально неоднородные и богатые Нидерланды имели огромное значение для экономического единства всего государства Филиппа и были крайне важны для гегемонии в Северной и Центральной Европе. Однако в силу значительного удаления они в то же время были весьма уязвимы стратегически, особенно после того, как с 80-х гг. врагами Испании стали Франция, протестантские германские князья и наконец Англия, выступившая в поддержку восставших Нидерландов.