Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать

Тем не менее у явления усиленного (тренированного) врожденного иммунитета есть и обратная сторона: в некоторых ситуациях хронического воспаления без явной инфекционной причины, например при атеросклерозе, этот механизм, наоборот, поддерживает и ускоряет воспалительный процесс.

В случае атеросклероза индукторами нежелательной манифестации эффектов тренированного иммунитета служат атерогенные вещества, то есть вызывающие накопление холестериновых бляшек на сосудах, внутреннего происхождения: окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеин А и катехоламины (что, в принципе, не исключает возможности участия и пока еще не идентифицированного инфекционного агента). В мышиной модели атеросклероз сосудов вызывался аналогом «современной западной диеты», то есть диеты высококалорийной, жирной и богатой легкоусвояемыми углеводами, с выраженным усилением тренированного иммунитета. Причем возврат к нормальной мышиной злаковой диете хоть и сопровождался снижением системного воспалительного процесса, но сами механизмы тренированного иммунитета оставались «включенными». Эти механизмы представляют собой преимущественно эпигенетическое перепрограммирование клеток врожденного иммунитета в результате частичной перестройки их окислительного метаболизма.

Основными объектами такой перестройки, вызываемой упомянутыми инициаторами тренированного иммунитета (бета-глюкан, БЦЖ, окисленные ЛПНП и прочие подобные агенты), являются гемопоэтические стволовые клетки (универсальные предшественники всех лейкоцитов, еще не выбравшие путь дифференцировки) и коммитированные, то есть уже выбравшие путь дифференцировки, клетки-предшественники лейкоцитов в костном мозге. Воздействие инициаторов тренированного иммунитета в этих клетках опосредовано митохондриями (можно ли было сомневаться, что эти универсальные регуляторы клеточных процессов упустят и эту ключевую роль?): как описывалось в главе II, с «карусели» цикла трикарбоновых кислот при необходимости могут «соскакивать» важные активаторы эпигенетического перепрограммирования генома. Сигнал к «соскоку» приходит от определенных рецепторов, например, дектина 1 (рецептора к бета-глюкану), от рецептора к инсулин-подобному фактору роста и от других рецепторов, связанных с так называемым АКТ-mTOR сигнальным путем.

Это исключительно важный сигнальный путь, в который канализируются сигналы, ведущие к росту и пролиферации клеток, усилению метаболизма, а также устойчивости к апоптозу. Через него активируются десятки генов, связанных с усилением синтеза белка, прорастанием клеток (и метастазированием опухолей), активацией гликолиза, регуляцией размножения клеток, восстановлением поврежденной ДНК. Чрезмерная активность фермента mTOR – прямой путь к опухолевому перерождению клетки, соответственно, его ингибиторы вроде рапамицина, собственно, и давшему белку его название «механистическая мишень рапамицина» (mechanistic Target Of Rapamycine, mTOR), способны этот рост предотвращать, а также заметно подавлять иммунные реакции. Некоторые ингибиторы mTOR, такие как INK128, способны вдвое снижать пролиферацию предраковых клеток и в десять раз увеличивать частоту их апоптоза (Hsieh A. C. et al., 2012). Более того, mTOR способен организовывать вокруг опухолевой клетки работающее на нее специфическое микроокружение опухоли (Bazzichetto C. et al., 2020), образуя своеобразный опухолевый холобионт, расширение зарождающейся многоклеточной опухолевой индивидуальности, резко выделяющую себя из единой индивидуальности организма (БОН: глава XV). В связи с этим можно сказать, система mTOR (точнее, мультибелковые сигнальные комплексы TORС, где mTOR – своего рода якорный арендатор) представляет собой как ключевой регулятор размножения клетки в традиционном молекулярно-биологическом понимании, так и ключевой элемент информационной архитектуры клетки, одну из опор ее индивидуальности и, скорее всего, самореферентности, в терминах информационно-биологических теорий.