Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать

В начале XXI века метаболические феномены раковых клеток вновь оказались в фокусе внимания исследователей, но, разумеется, уже на совершенно ином методологическом и инструментальном уровнях. В 2008 году группа сингапурских ученых обнаружила, что активированные фибробласты в кожных келоидных (чрезмерно разрастающихся) рубцовых тканях демонстрируют такой же гликолитический профиль метаболизма по типу «эффекта Варбурга», как и большинство раковых клеток (Vincent A. S. et al., 2008). В качестве общей причины этого термодинамического феномена стали рассматриваться строгие гипоксические условия в плотных (солидных) опухолях и келоидах. Год спустя в продолжение этого направления исследований научная группа под руководством Майкла Лизанти (Michael Lisanti) из онкологической клиники филадельфийского Университета Томаса Джефферсона на основании серии своих исследований предложила новую интерпретацию «эффекта Варбурга», названную ими «обратный эффект Варбурга». Согласно этой новой концепции, в ходе развития опухоли происходит динамическая коэволюция раковых клеток и фибробластов прилежащей стромы, в результате чего между ними формируется новый тип тесной метаболической связи (Pavlides S. et al., 2009). Раковые клетки стимулируют гликолиз в фибробластах, фибробласты переходят в активированное состояние, обычно принимаемое ими в процессе усиленного заживления ран и образовании рубцовой ткани, но в итоге становятся так называемыми опухоль-ассоциированными фибробластами (фибробластами в ассоциации с опухолью, ФАО; cancer-associated fibroblasts, CAF). Как ФАО они начинают производить невероятное количество молочной и пировиноградной кислоты, питательных субстратов для обеспечения стремительного роста опухолевой ткани. Как образно выразились авторы концепции, злокачественные клетки «коррумпируют» клетки нормальной тканевой стромы, превращая их в фабрику по производству для себя питательных метаболитов (выводу в «черные офшоры» высокоэнергетической валюты). Одним из главных инструментов такого перехода является увеличенная активность фермента (киназы), блокирующего основного потребителя пировиноградной кислоты в клетке – пируват-дегидрогеназный комплекс, который должен превращать пируват в ацетил-коэнзим А и крутить тем самым карусель цикла Кребса в митохондриях. В результате пируват накапливается в цитоплазме, где активно расходуется в окислительных процессах, формируя тем самым метаболический профиль прямого или обратного эффекта Варбурга.

Ключевым элементом в формировании нового типа сосуществования и коэволюции многих типов раковых и прилежащих стромальных клеток называется поверхностный мембранный белок фибробластов кавеолин-1 (Martinez-Outschoorn U. E. et al., 2010). В нормальном состоянии он отвечает за образование особых мембранных впячиваний – кавеол, необходимых для эндоцитоза, например в процессах меж- и внутриклеточной сигнализации. Под влиянием АФК, активно производимых опухолью, кавеолин-1 как бы «смывается» с поверхности фибробластов (рис. 37).

Его потеря запускает накопление моноксида азота (NO), активированной формы азота, важнейшей сигнальной молекулы, что ведет к быстрой дисфункции митохондрий, выражающейся в стремительном развитии оксидативного стресса, выбросу АФК и дальнейшему усилению митохондриальной дисфункции. Раскручивающаяся спираль оксидативного стресса, с одной стороны, разгоняет мутагенную эволюцию в раковых клетках в направлении все более агрессивного фенотипа, с другой – запускает процесс активной митофагии в ФАО. Образующийся дефицит митохондрий в ФАО переключает их энергетический метаболизм на сверхактивный гликолитический путь, чем и создается избыток молочной и пировиноградной кислот в микроокружении опухолей. Молочная кислота «питает» митохондрии опухоли, стимулируя их биогенез, еще большую выработку АФК и усугубление оксидативного стресса. В рамках этой концепции оригинальный «прямой эффект Варбурга» рассматривается в большинстве случаев как артефакт, феномен раковых клеток in vitro в отсутствие эксплуатируемых фибробластов, редко обнаруживаемый в реальных условиях при большинстве типов рака.

Рис. 37. Окислительный стресс в ФАО как основа метаболического сопряжения раковых клеток и ФАО

Добрые или злые: чьи связи прочнее?