17 сентября 304 года было официальной датой двадцатилетия его правления. Годовщина этого события должна была отмечаться в Халкедонии. Срок пришёл, но Диоклетиан не сложил с себя полномочий, и всем показалось, император вовсе не собирается этого делать. Вначале следующего года произошло событие, из-за которого он меньше, чем когда-либо, хотел выпустить бразды правления из своих рук. Этим событием было оглашение четвёртого эдикта, выпущенного Галерием, когда он ещё не оправился от болезни. Согласно этому эдикту, политика властей коренным образом пересматривалась и последователям христианства теперь грозила смертная казнь. Галерий, втянув его в водоворот гонений на христиан медленно, но верно добился неограниченной свободы действий и реальной власти. Диоклетиан почувствовал, что надвигается катастрофа. Это чувство окончательно выбило его из колеи, и теперь он сам захотел отречься от власти. Оставалась только одна надежда хоть как-то исправить положение. Он ещё раз заручился обещанием своего соправителя Максимиана Геркулия, что тот отречётся от власти вместе с ним, а вместо себя объявит августом Констанция Хлора.
В конце апреля 305 года Галерий прибыл в Никомедию. Он тоже заручился обещанием Максимиана уйти в отставку вместе с Диоклетианом и теперь явился к августу. После долгих и бесплодных разговоров Галерий угрозами вынудил Диоклетиана, больного и находившегося в политической изоляции, сложить с себя полномочия. Появление Галерия в Никомедии фактически означало переворот. Он не просто заставил Диоклетиана отречься от власти, но добился назначения своих протеже на освободившиеся посты цезарей.
После отставки старых императоров, Констанций и Галерий получали титулы августов. Согласно первоначальному плану, новыми цезарями должны были стать Максенций, сын Максимиана Геркулия, и Константин, сын Констанция Хлора. Галерий утверждал, что не сможет работать с Максенцием, а о Константине не хотел даже слышать. Он желал видеть рядом с собой людей, на которых бы он мог полностью полагаться в проведении своей политики. На удивлённый вопрос, кого он же предлагает назначить цезарями, он назвал одного из своих приближённых Севера Флавия и своего племянника Максимина Дазу. Галерий упорствовал, и он, Диоклетиан, в конце концов, согласился, заявив, что снимает с себя всякую ответственность. У него, собственно, и не было выбора, он знал, что его схема тетрархии не предусматривала никакого механизма, позволявшего разрешать споры о престолонаследии. Такое решение означало смертный приговор христианской церкви.
1 мая 305 года он отрёкся от власти. Церемония проводилась с соблюдением всех формальностей. Диоклетиан выступил перед собранием военных со своей последней речью. Сославшись на плохое здоровье и необходимость отдохнуть от забот, он заявил, что передаёт власть людям, которые лучше справятся с работой. Для его аудитории личности новых августов и цезарей не должны были быть неожиданностью. Все заранее знали, какие имена назовёт прежний правитель. Поэтому, когда он назвал имена Флавия Севера и Максимина Дазу, как новых цезарей, слушатели поначалу онемели от изумления. Некоторые предполагали, что Константин, который был близок к Диоклетиану, возможно, принял имя Максимин при назначении цезарем. Когда Галерий оттолкнул Константина и представил собравшимся абсолютно незнакомого им человека, все были поражены. Однако никаких протестов не последовало. Дискуссии не были в порядке вещей. Надо заметить, что этот шаг представлял больше опасности для Галерия, чем для Константина, поскольку неразумно ввергать в изумление массу людей, которые не могут высказать своего мнения, и как показали дальнейшие события, именно так всё и произошло.
Передав Максимину Дазе в свою императорскую багряницу, он сошёл с помоста, став снова Диоклом, и отправился сюда, в Салону, в свою родную Далмацию. Часто воздух родины благотворно сказывается на здоровье людей. Наслаждаясь мирной жизнью простого человека, ему суждено было пережить и Галерия, и Геркулия и даже Максенция.
Одновременно в Медиолане Максимиан Геркулий, также официально сообщив о своём уходе в отставку, удалился в своё поместье в Лукании на юге Италии, оставив нового цезаря Севера Флавия заниматься делами.
Было уже далеко за полночь, почувствовав, что его мысли уже начали кружить по одним и тем же событиям, Диоклетиан лёг спать, решив, что ответ Константину напишет следующим днём. Отставной император уснул крепким сном человека, который был уверен, что всё же, большая часть того, что он сделал в жизни, заслуживает уважения.