Положение Цицерона осложнялось еще тем, что он был обязан своим возвращением ряду лиц, из которых далеко не все были ему симпатичны, но которых он был вынужден защищать, если им грозила опасность; так, в 56 г. он защищал Публия Сестия, обвиненного в «насильственных действиях», в 54 г. — Гнея Планция, обвиненного в «домогательстве»; оба дела были, по-видимому, несколько сомнительны, и Цицерону пришлось больше говорить о той помощи, какую Сестий и Планций оказали лично ему во время его изгнания, чем оправдывать их поведение. Ораторский талант Цицерона в эти годы начинает сильно тускнеть; до нас, правда, дошла его блестящая речь «В защиту Целия», но речи за Сестия и за Планция уже растянуты, переполнены обвинениями и оскорблениями по адресу Клодия, патетическими возгласами и общими рассуждениями. В 52 г. Цицерон был вынужден выступить по еще более сомнительному делу: при довольно неясных обстоятельствах, в схватке на Аппиевой дороге, Публий Клодий был убит рабами Тита Анния Милона, народного трибуна 57 г., сторонника возвращения Цицерона из изгнания. Долг благодарности побуждал Цицерона защищать этого человека, о котором он сам был невысокого мнения (см. письмо к Аттику, IV, 2, 7); кроме того, сторонники убитого создали в городе такую напряженную обстановку, что во время суда форум был оцеплен войсками. Цицерон пытался доказать, что Милон был неповинен в убийстве Клодия, более того, что Клодий готовил Милону засаду; однако это был один из немногих случаев, когда речь Цицерона не привела к оправданию обвиняемого: Милон был осужден и удалился в изгнание.
В 51 г. Цицерон был назначен в качестве проконсула в Киликию, где он показал себя человеком честным и справедливым. Однако душой он жил в Риме, вел постоянную переписку с Марком Целием, сообщавшим ему все римские новости; едва дождавшись окончания проконсульства, он вернулся в Рим незадолго до начала гражданской войны. С января 49 г. события стали развиваться чрезвычайно быстро. Гражданская война, перенесенная из Италии в Эпир и Фессалию, не закончилась после победы Цезаря при Фарсале и гибели Помпея в Египте: помпеянцы еще долго оказывали сопротивление сперва на Востоке и в Африке, где после их поражения кончил самоубийством Катон, а потом в Испании. Цезарю, до его гибели в «мартовские иды» 44 г., удалось пробыть диктатором в Риме в сравнительно спокойной обстановке лишь один год.
Когда началась гражданская война, Цицерон находился в Риме; после долгих и мучительных колебаний он последовал за Помпеем и за теми сенаторами, которые вместе с Помпеем и сенатским войском покинули Рим; Цицерона возмущало поведение обоих соперников: Цезарь явно пошел против государства, отказавшись подчиниться решению сената о роспуске своего войска, и в глазах Цицерона тем самым превратился в «тиранна» (см. II и XIV «Филиппики»); Помпей же действовал слишком медленно и нерешительно, а его приверженцы-нобили умели только спорить о том, какие должности они займут в Риме после победы над Цезарем. При поражении Помпея Цицерон не присутствовал: он не поехал дальше города Диррахия в Иллирике и после известия о Фарсальской битве вернулся в Италию. Однако помпеянцам не было разрешено возвратиться в Рим немедленно, и Цицерону пришлось провести год в Брундисии; он переносил свое невольное изгнание еще хуже, чем добровольное, и чуть ли не ежедневно посылал своим друзьям в Рим умоляющие письма. Наконец, Цезарь, на обратном пути из Египта, где он вмешался в династические раздоры (Александрийская война 48—47 гг.), разрешил Цицерону, лично встретившись с ним в Таренте, вернуться в Рим. Но и в Риме Цицерон уже не чувствовал себя счастливым: невозможность принимать участие в государственных делах и даже открыто выступать на форуме, угнетала его; к этому присоединились и личные неприятности: в 46 г. он развелся с женой Теренцией, которая, по его утверждению, в его отсутствие небрежно вела его финансовые и хозяйственные дела, слишком доверяя вольноотпущенникам; новый брак Цицерона с богатой молодой Публилией окончился через год разводом. Самым тяжелым ударом для Цицерона была смерть любимой дочери Туллии (в 45 г.); однако Цицерон нашел в себе силы работать над сочинениями по философии и ораторскому искусству; в эти годы написан ряд его произведений, в том числе и «Брут», одна из его лучших книг, где он дал историю римского красноречия. Кроме того, от этого периода осталось много писем и только три речи, произнесенные перед Цезарем; в них Цицерон ходатайствовал за бывших помпеянцев Марка Марцелла и Квинта Лигария и за галатского царя Дейотара — изящно и красноречиво, но не очень убедительно.
Гибель Цезаря от руки заговорщиков, многие из которых — прежде всего Марк Брут — были личными друзьями Цицерона, вызвала в нем большую радость и надежду на восстановление прежнего республиканского строя. Наступил последний подъем политической деятельности и ораторского искусства Цицерона. Он принял живое участие в оппозиции, которую сенат оказал Марку Антонию, ярому цезарианцу.