Следующим эпизодом в жизни третьего «Энтерпрайза» стало его плавание в район Средиземного моря с заданием присоединиться к группе кораблей американского флота, направленных для борьбы с североафриканскими пиратами. 26 июня 1801 г. корабль миновал Гибралтар, а 1 августа 1801 г. несколько западнее Мальты «Энтерпрайз» настиг и принудил сдаться 14-пушечный пиратский корабль «Триполи» (Tripoli), принадлежавший сообществу триполитанских пиратов (Триполитания — историческая область на территории Ливии, которая в то время находилась под владычеством Османской империи. В отечественной литературе этих пиратов принято называть «берберскими»). Интересно, что командиру американского корабля было запрещено брать так называемые призы (призовое право приносило весьма ощутимый доход экипажам кораблей в те времена), поэтому «Триполи» был отправлен в ближайший порт.
После последовавших затем двух лет рутинной конвойной службы очередной повод отличиться представился «Энтерпрайзу» только 17 января 1803 г. В тот день американцам удалось захватить судно «Полин» (Paulina), с тунисским экипажем, но на службе у Триполи. Несколькими месяцами позднее, 22 мая, «Энтерпрайз» после стремительного преследования загнал на мель недалеко от города Триполи 30-тонную пиратскую шхуну. Затем в течение мая-июня американцы в одиночку и в составе корабельных групп предпринимали обстрелы ливийского побережья и несколько раз производили высадку небольших десантных партий на побережье для уничтожения стоянок и складов пиратов.
23 декабря 1803 г. «Энтерпрайз» совместно с другим американским кораблем «Конститьюшн» (Constitution) захватил триполитанский кеч «Мастико» (Mastico). После ремонта он был переименован в «Интрепид» (Intrepid) и был передан под начало командира «Энтерпрайза» лейтенанта Стивена Декатура-младшего (Lieutenant Stephen Decatur Jr.) для участия в весьма интересной экспедиции. Ее задачей было уничтожение бывшего американского фрегата «Филадельфия» (Philadelphia), захваченного ранее триполитанскими пиратами и находившегося в гавани порта Триполи. Стивен Декатур и его команда, в которую вошли только добровольцы, с блеском выполнили поставленную перед ними задачу и уничтожили плененный фрегат.
После этого рейда «Энтерпрайз» продолжал патрулировать воды у побережья Ливии вплоть до июля 1804 г., когда он вместе с рядом других американских кораблей предпринял многонедельную бомбардировку и осаду Триполи — главной опорной базы берберских пиратов.
Следующую зиму «Энтерпрайз» провел в Венеции, где прошел капитальный ремонт, завершившийся к маю 1805 г. К выполнению обязанностей конвойного и патрульного корабля он вернулся только в июле 1805 г. и выполнял их до августа 1807 г. В основном эти два года прошли более или менее спокойно, за исключением нескольких малозначимых эпизодов. Например, 15 августа 1806 г. в районе Гибралтара корабль был атакован несколькими малыми испанскими кораблями, но выдержал удар и быстро обратил противника в бегство.
В конце 1807 г. «Энтерпрайз» вернулся в Соединенные Штаты и затем вплоть до июня 1809 г. патрулировал прибрежные воды США. Затем после краткого вояжа в Средиземное море он был переведен в Нью-Йорк и почти на год поставлен в док «Вашингтон Нэйви Ярд» (Washington Navy Yard).
В апреле 1811 г. корабль был спущен на воду и направлен для несения патрульно-конвойной службы в район городов Саванна (Savannah) и Чарлстон (Charleston). 2 октября того же года корабль вернулся в Вашингтон и прошел еще один капитальный ремонт и переоборудование. 20 мая 1812 г. «Энтерпрайз» вновь спустили на воду, но уже в качестве брига.
С началом войны между США и Великобританией бриг «Энтерпрайз» вновь начал несение патрульной службы — в районе восточного побережья Америки. 5 сентября 1813 г. корабль обнаружил, преследовал и в результате ожесточенного боя захватил британский бриг «Боксер» (НВМ Brig Boxer), отконвоировав его в расположенный недалеко порт Портленд штата Мэн (Portland, Maine). Причем в ходе боя погибли командиры обоих бригов: лейтенант Уильям Берроуз (Lieutenant William Burrows), командир «Энтерпрайза», и кэптен Сэмюэль Элит (Captain Samuel Elyth), командир «Боксера». Они были погребены в упомянутом порту в ходе общей погребальной церемонии.
После ремонта в Портленде «Энтерпрайз» совместно с бригом «Рэттлснейк» (Rattlesnake) направились в воды Карибского моря, где захватили в качестве призов три корабля. Однако затем удача от них отвернулась. «Сладкая парочка» повстречала достаточно сильного противника и была вынуждена разделиться и спасаться бегством. Причем «Энтерпрайзу» пришлось даже сбросить в море часть своих пушек, настолько быстро американцам пришлось «продвигаться по направлению к тылу». 9 марта 1814 г. корабль прибыл в Уилмингтон (Wilmington, N.C.) и оставшееся до заключения мира время провел в качестве корабля береговой охраны, патрулируя воды в районе города Чарлстона (Charleston, S.C.).