В погоне за жизнью. История врача, опередившего смерть и спасшего себя и других от неизлечимой болезни

Но это было уже кое-что. «Возможно, у меня повышенная активность mTOR?» – подумал я. Вдруг эта линия связи остается во включенном положении и развязывает гражданскую войну по всему организму, хотя никакого врага не видно? И самое главное: может ли mTOR стать мишенью? Приведет ли ее отключение к деактивации Т-лимфоцитов и прекращению выработки VEGF? Остановит ли это смертельную, неутихающую болезнь? Ученые уже разработали ингибитор mTOR – сиролимус, – и он одобрен FDA для применения после пересадки почек[41]. Блокируя этот сигнальный путь, препарат ослабляет клетки иммунной системы и не дает им атаковать новый орган и отторгать его. Конечно, из-за этого у пациентов снижается иммунитет и повышается риск инфекционных заболеваний, однако побочные эффекты у сиролимуса легче, чем у двух других препаратов, которые я рассматривал. Для лечения iMCD сиролимус еще никогда не использовали.

Другое название сиролимуса – рапамицин – связано с историей его открытия. Вы наверняка слышали про Рапануи – остров Пасхи, «тот самый тихоокеанский остров с огромными каменными истуканами». Так вот, рапамицин – это метаболит, вырабатываемый бактериями, обнаруженными в почве на этом острове. В надежде найти противогрибковые средства фармацевтическая компания Ayerst собирала образцы почвы на островах по всему Тихому океану и наткнулась на это соединение. Рапануи находится более чем в полутора тысячах километров от ближайшего соседа – из-за такой удаленности, а также из-за количества островов, как посещенных, так и необследованных, его могли легко обойти вниманием. А потом произошло невероятное научное совпадение. Ученые пытались определить функцию недавно открытого внутриклеточного белкового комплекса – того самого, который позже назовут мишенью рапамицина у млекопитающих. Название он получил после того, как оказалось, что рапамицин нацелен на этот белковый комплекс и ингибирует его. Наконец-то в биологии появилось название, которое указывало одновременно и на историю открытия, и на ингибитор!

Но по-прежнему не было ясно, для чего нужен mTOR. Именно появившаяся возможность ингибировать этот белковый комплекс рапамицином в лабораторных условиях позволила понять и его действие, и принцип действия самого ингибитора. Мишень рапамицина у млекопитающих оказалась центральным хабом, интегрирующим разнообразные клеточные сигналы и инициирующим различные процессы, например пролиферацию клеток. Рапамицин ингибировал mTOR и, следовательно, останавливал и эти процессы. Красивая связь.

Быстрый прогресс в понимании этих механизмов позволил выяснить, что сиролимус – мощный иммунодепрессант, и это открытие повлекло за собой множество клинических испытаний. Исследования показали, что сиролимус продляет жизнь здоровым мышам, собакам и другим животным: чем раньше они его получали, тем дольше жили. В сущности, не такой уж плохой вариант терапии.

Разработка сиролимуса – это триумф не только изобретательности, но и инвестиций. Далекие тихоокеанские острова, бурные моря, образцы почвы, гигантские каменные истуканы, стоящие на своем посту, – такой полет воображения и упорство возможны лишь в амбициозном проекте и при долгосрочном планировании. Меня захватывали и сама эта история, и тот потенциал, который я видел в ней для себя.

Когда у меня появился кандидат – иммунодепрессант, ингибирующий сразу три новые цели (mTOR, VEGF и активированные Т-лимфоциты), я начал задумываться о лечении этим препаратом. Следовало узнать, сможет ли он удержать иммунную систему от «вхождения в штопор» и тем самым предотвратить рецидивы. Этот подход к лечению не имел никакого смысла в рамках бытовавшего восприятия iMCD. Консерваторы, безусловно, спросили бы, зачем я решил усмирить иммунную активность – ведь все дело в лимфоузлах, в избытке интерлейкина-6. Надо просто заблокировать IL-6 и подавить лимфоузлы мощной химиотерапией.

Но традиционалисты игнорировали и мои гемангиомы.

Прежде всего предстояло посмотреть на уровень активности mTOR в тканях. Я достал хранившийся у меня образец лимфоузла, взятого несколько недель назад, и измерил в нем содержание фосфо-S6 – белка, уровень которого поднимается при активном mTOR. Он оказался сильно повышен. Мишень рапамицина у млекопитающих была активна. Но это еще не значило, что ее блокирование станет эффективным лечением. Такую информацию нельзя получить анализом крови или обследованием. Вероятно, работало множество других сигнальных путей. Мы не знали и о причинах активации mTOR. Однако связь между Т-лимфоцитами, VEGF и mTOR перестала казаться просто интуитивной. Она перевешивала все остальное. И этого было достаточно, чтобы начать действовать.

Для официального клинического испытания мы не имели ни времени, ни достаточных данных. Не думаю, что я чувствовал бы себя спокойно, тестируя новую терапию на ком-то еще, – учитывая, как мало мы знаем. Слишком много неизвестных. Сработает ли препарат? Какие проблемы возникнут, если отключить один из элементов столь нестабильной иммунной системы, как у меня? Вдруг именно это и вызовет рецидив?