В том же году близким ей человеком, другом и наставником, стал епископ Брисоннэ. В миру граф де Монбрен, тот очень молодым постригся в монахи и быстро прошёл все ступени духовной иерархии. Побывав два раза в Риме в качестве посланника, он вернулся оттуда не столько ослеплённый блеском и роскошью Ватикана, сколько удручённый теми безобразиями, которые успел заметить там. Получив назначение в Mo, большой торговый город неподалёку от Парижа, Брисоннэ был поражён царившим в его епархии беспорядком и твёрдо решил положить все свои силы на исправление зла. Он отнял право проповедовать у монахов-францисканцев и передал его гуманистам Жерару Гусселю, Мишелю д’Аранду и Фарелю. В рамках своего проекта епископ часто ездил в Париж, чтобы посоветоваться с Лефевром, своим другом и учителем, и с Маргаритой, вместе с которой добивался открытия нового колледжа. А после того, как 15 апреля 1521 года состоялась церемония проклятия Сорбонной Лютера и его учения, Лефевр предпочёл присоединиться к Брисоннэ. В Мо он занялся переводом на французский язык Нового Завета, для того чтобы все люди могли сами, без посторонней помощи, обращаться к божественной книге. Через год, осенью 1522 года, этот труд был закончен и выпущен в свет. В предисловии к своему переводу Лефевр написал: «Пусть каждый священник походит на того ангела, которого видел Иоанн в Апокалипсисе. Он летел в небесной вышине, держа в руках Вечное Евангелие, чтобы передать его всем народам, языкам, племенам и нациям. Придите, первосвященники; придите, цари; приди всякий, жаждущий правды. Народы, пробудитесь от света евангельского в жизнь вечную! Слово Господа достаточно!»
— Вкус Божественной пищи настолько сладок, — писал он также впоследствии в одном из своих писем к Маргарите, — что он делает ум ненасытным, чем больше вкусишь, тем больше этого желаешь.
Однако Брисоннэ никогда не выступал против Римской церкви, мечтая лишь об её реформе. Схожие религиозные убеждения объединили его с Маргаритой и привели к обширной переписке между ними, которая сохранилась до сих пор. В основном, епископ рекомендует ей смириться со своей земной судьбой и настойчиво способствовать процветанию Церкви путём разумного осуществления своего влияния на короля и мать.
Маргарита также находила утешение в обществе своей новой подруги, Филиберты Савойской, сводной сестра её матери, которая в феврале 1516 года вышла замуж за Джулиано Медичи, герцога Немурского. Овдовев в восемнадцать лет, та проживала во Франции под покровительством герцогини Ангулемской. Однако, обладая мягким, робким и замкнутым характером, молодая вдова не нашла близкого по себе по духу человека в своей надменной сестре, и привязалась к Маргарите, которая была на шесть лет старше её. Вскоре она стала постоянной спутницей герцогини Алансонской, благодаря чему приобрела ещё большее уважение при дворе. Не находя также удовольствия в весёлом и изысканном окружении Франциска, она держалась в стороне от его соблазнов настолько, насколько позволяло её положение. Тем более, что у неё уже появились первые признаки туберкулёза (заразилась от мужа?), который свёл её в могилу в возрасте двадцати четырёх лет. А пока вместе с Маргаритой она жадно поглощала книги, рекомендованные им епископом Мо. В свой черёд, смиренная и искренняя привязанность Филиберты оказала благотворное воздействие на герцогиню Алансонскую, павшую духом после триумфа фанатиков над Лефевром и его друзьями.
После того, как Карл V был провозглашён императором Священной Римской империи, Франция оказалась окружённой сплошным кольцом габсбургских владений. Над Парижем нависали Нидерланды, тоже принадлежавшие императору. Единственным проходом из этого кольца являлось Миланское герцогство. Естественно, что для Карла необходимым условием осуществления его великодержавных планов было вытеснение французов из Италии. В то время как завоевательные интересы в политике Франциска I занимали не меньшее место. Он ждал лишь повода, чтобы начать военные действия против императора. Во Франции, как и в Германии, рекрутировались солдаты и создавались склады на случай военных действий, которые вот-вот должны были захлестнуть Европу. Повод скоро представился. Император по-прежнему тянул с возвращением части Наварры и терпение Франциска, наконец, истощилось.