Вторая волна арестов (первая прокатилась сразу после войны) была связана с конфликтом Югославии и СССР. Тогда, в 1948–1949 годах, в связи с антикоминформовской чисткой (см. *коминформовцы
) были предприняты попытки устранить из руководства компартии Македонии потенциальных, фактических или мнимых противников нового режима (в любом случае тех, кто не нравился властям). Их ссылали, как и в других республиках, часто без суда, на принудительные работы на *Голый остров или заключали в тюрьмы на других островах Адриатического побережья (например, Свети-Гргур или Углян). Среди заключенных по обвинению в пособничестве политике Коминформа были видные фигуры македонской политической и культурной жизни. Попали в заключение и основатели АСНОМ Петре Пируже-Майский, занимавший пост министра юстиции Македонии, и Панко Брашанаров. На Голый остров сослали также поэта, члена языковой комиссии и депутата македонского парламента Венко Марковского (выйдя на свободу, он в 1966 году эмигрировал в Болгарию) и писателя Душко Наневского. Обвинение в пособничестве политике Сталина, не отвечающей установкам Тито, часто было лишь предлогом, чтобы избавиться от тех, кто считал, что объединить Македонию призвана Болгария, а не Югославия. За приверженность таким взглядам, который называли в Македонии болгарофильским автономизмом, были приговорены к тюремному заключению занимавший высокий пост в компартии Македонии Лазар Соколов, а также член действовавшей еще до 1903 года террористической группы «Гемиджи», а затем член президиума АСНОМ Павел Шатев и советник югославского посольства в Софии Благой Хаджипанжов.Период коммунистического правления в Югославии не оказал влияния на территориальные притязания соседей Македонии. Великосербские амбиции высказывались параллельно болгарским или греческим заявлениям, ставившим под сомнение существование македонской нации. В таких условиях возникали местные оппозиционные организации, которые время от времени провозглашали лозунг Великой Македонии и ее полной самостоятельности. Все деятели таких группировок подвергались репрессиям. В 1963 году к тюремному заключению были приговорены члены тайной организации из Охрида, опиравшейся на традиции партии ВМРО (Объединенной). Годом позже были осуждены деятели другой региональной группы – Самостоятельной нелегальной македонской организации, действовавшей в Кичеве.
Со временем, когда децентрализация югославского государства стала одним из важных пунктов политических, национальных и экономических реформ, произошли изменения и в позиции властей. Во всех республиках федерации политики поддерживали реформаторские тенденции. Децентралистские и реформистские устремления в значительной мере вырастали из попыток ограничить влияние сербских политиков, которых обвиняли в том, что они захватили господство в руководстве Югославии. В соответствии с осуществлявшейся в 1960‐е политикой, допускавшей заявления о национальных различиях в рамках югославской федерации, прогрессировала эмансипация македонского этноса. Усилия республиканских властей положили начало воплощению важных для существования самостоятельной нации начинаний в области культуры и науки. В 1967 году была создана Академия наук Македонии и провозглашена автокефальная Македонская Православная церковь. Власти федерации позиционировали себя гарантом существования Социалистической Республики Македонии на территории, ограниченной землями Вардарской Македонии. Не допускались никакие действия, потенциально опасные для добрососедских отношений Югославии с пограничными странами. Одновременно серьезные ограничения налагались на македонскую периодику, чтобы не допустить публикации материалов, способных поколебать образ социалистического монолита. Примером превентивных действий властей стало, например, изъятие всего тиража журнала «Современность» (1974. № 3), в котором было напечатано стихотворение «Без названия» Димитра Йоновского. Это произведение поэта родом из Эгейской Македонии, по мнению охранителей нового строя, могло быть истолковано как критика общественного устройства Социалистической Республики Македония. Действия цензуры часто вели к тому, что авторы произведений, принятых к печати в литературных изданиях, сами отказывались от публикации (как сделал Ристо Ячев, тоже родом из Эгейской Македонии). В цензурировании были задействованы и ответственные редакторы, которые, например, исключили из издательского плана стихи Любена Ташковского.
Недовольство у Тито вызывала и позиция части македонцев, оказавшихся в структурах федеральных властей. В 1978 году один из них, Киро Глигоров, коммунистический деятель еще времен АСНОМ, занимавший ответственные правительственные посты, попал в немилость и был лишен должностей. Несколько лет спустя, уже после смерти Тито, за высказывания о необходимости соблюдать принципы рыночной экономики он был выведен из ЦК СКЮ.