Энциклопедия клинической педиатрии

Патогенез. Лейкозные клетки являются потомством одной мутированной костномозговой кроветворной клетки, утратившей способность к созреванию, но продолжающей размножаться. С ростом массы лейкозной опухоли угнетаются нормальные ростки кроветворения. Изменяется морфология пораженной кроветворной клетки и исходящего из нее клона опухолевых клеток, метастазирующих и растущих вне органов кроветворения. Наиболее часто патологическое кроветворение развивается там, где оно существовало в эмбриональном периоде (печень, селезенка, лимфоузлы).

В лейкемических бластах обнаруживается широкий спектр изменений хромосом; некоторые перестройки закономерно сопровождают определенные нозологические формы лейкозов.

Нестабильность генотипа злокачественных клеток при лейкозах обусловливает появление в первоначальном опухолевом клоне новых клонов, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под воздействием лечебных средств «отбираются» наиболее автономные клоны. Этим феноменом объясняются проградиентность течения лейкозов, их уход из-под контроля цитостатических препаратов.

Острые лейкозы

По морфологическим (главным образом цитохимическим) критериям выделяют следующие основные формы острых лейкозов: лимфобластную, миелобластную, промиелоцитарную, миеломонобластную, монобластную, мегакариобластную, эритромиелоз, плазмобластную, недифференцируемую, малопроцентный острый лейкоз.

Клинические проявления . Проявления острого лейкоза могут быть весьма многообразными, в связи с чем их можно представить в виде следующих синдромов.

Синдром опухолевой интоксикации: повышение температуры тела, слабость, потливость, снижение массы тела. Наличие указанных жалоб дает основание для предположения об инфекционных заболеваниях (сепсис, туберкулез и др.), системных заболеваниях соединительной ткани, хронических лейкозах, лимфомах, в том числе лимфогранулематозе, других опухолях.

Синдром лейкемической пролиферации: боли в костях, тяжесть и боли в левом и правом подреберьях, обнаружение увеличенных лимфатических узлов. Этот синдром может быть обнаружен при более детальном обследовании больного ребенка, при этом выявляется:

1) увеличение лимфатических узлов, чаще шейных, с одной или с обеих сторон, плотноватой консистенции, безболезненных;

2) нерезко выраженное увеличение селезенки: селезенка плотноватая, безболезненная или слегка чувствительная, выступает из-под реберного края на 3–6 см;

3) увеличение печени: плотноватая, чувствительная, пальпируется на 2–4 см ниже реберного края.

При наличии поражений других органов могут быть самые разнообразные жалобы (головная боль, боли в суставах, одышка, кашель, боли в животе, рвота, понос, кожный зуд, повышение кожной чувствительности и др.), которые дают основание предполагать самостоятельные заболевания различных органов.

При поражении кожи обнаруживают плотноватые инфильтраты на коже розоватого или светло-коричневого цвета, обычно множественного характера.

В случае поражения легких наблюдаются явления затруднения проведения воздуха по трахеобронхиальному дереву (ослабление дыхания, удлинение выдоха, сухие хрипы), очаговые изменения (ослабление дыхания или жесткое дыхание, сухие и влажные хрипы).

Однако отличить специфическое лейкозное поражение легких от бактериальной пневмонии, нередко осложняющей течение острого лейкоза, бывает трудно.

При поражении миокарда выявляются небольшое расширение сердца, увеличение частоты сердечных сокращений, глухие тоны сердца, в тяжелых случаях – явления сердечной недостаточности.

Поражение желудочно-кишечного тракта может проявляться болезненностью в области желудка.

При поражении ЦНС обнаруживают менингеальные симптомы, нарушение функции черепных нервов, снижение мышечного тонуса и другие симптомы.

Анемический синдром: бледность кожных покровов, слабость, головокружение, «мелькание мушек» перед глазами, одышка при физической нагрузке, снижение артериального давления, сердцебиение, головная боль, шум в ушах и другие жалобы, связанные с недостаточным насыщением крови кислородом. Эти жалобы могут дать основание предположить любую форму анемии (железодефицитные, В12-дефицитные, гемолитические, апластические и др.).

Геморрагический синдром: кожные кровоизлияния, кровоточивость десен, носовые кровотечения. Такие жалобы могут быть при различных геморрагических диатезах.

Нередко больные связывают появление жалоб с перенесенным острым респираторным заболеванием. В анамнезе может быть указание на контакт с различными патогенными факторами (лучевая терапия, воздействие химических веществ, радиация, прием цитостатических препаратов и др.).

Следует подчеркнуть, что при остром лейкозе эти синдромы могут либо отсутствовать и создавать впечатление благополучия, либо быть маловыраженными. Также может преобладать какой-либо один синдром, например высокая лихорадка или незначительное повышение температуры без признаков роста опухолевых клеток в органах. Все это делает весьма условными приведенные симптомы клинической картины острого лейкоза. Диагноз может быть поставлен лишь по наличию опухолевых клеток в крови и костном мозге.

Различают следующие стадии течения острого лейкоза:

I – начальная – может быть оценена только ретроспективно;

II – развернутая – с клиническими и гематологическими проявлениями болезни:

1) первая атака;

2) рецидив болезни;

3) второй рецидив и т. д.;

III – терминальная – отсутствие эффекта от проводимой специфической терапии, угнетение нормального кроветворения.

Выделяют также фазы болезни:

а) алейкемическая (без выхода опухолевых клеток в кровь);

б) лейкемическая (с выходом опухолевых клеток).

Ниже представлены наиболее распространенные варианты острых лейкозов в детском возрасте.

Острый лимфобластный лейкоз — самый частый вариант лейкоза у детей (до 80 % всех форм). В пунктате костного мозга (при генерализованном процессе и в крови) обнаруживается большое количество лимфобластов, которые бывают двух типов: округлые с нежным ядром и голубой цитоплазмой; клетки с несколько более грубым ядром, цитоплазма часто вытянута в виде хвоста.

По принадлежности лимфобластных клеток к Т– или В-лимфоцитам выделяют 3 варианта острого лимфобластного лейкоза: Т-клеточный, В-клеточный и 0-клеточный.

Т-клеточный вариант характеризуется увеличением периферических и висцеральных лимфатических узлов, частым поражением вилочковой железы. Ремиссия непродолжительная, в среднем около 16 месяцев. Повторные ремиссии редки. Средняя продолжительность жизни составляет приблизительно 1,5 года.

В-клеточный вариант встречается преимущественно у детей раннего возраста. Отмечается быстрая генерализация процесса. Полная ремиссия наблюдается только у 1/3 больных, продолжительность ее – не более полугода. Длительность жизни – 9—12 месяцев. Этот вид лейкоза у детей наименее благоприятный.

При 0-клеточном варианте наблюдаются самые лучшие результаты лечения. Ремиссия достигается почти у всех больных; средняя продолжительность жизни – до 3 лет и более, у части детей возможно полное выздоровление.

Острый миелобластный лейкоз . При этом варианте лейкозные клетки имеют крупные размеры, правильную форму, ядро нежной структуры и несколько ядрышек. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, выраженной интоксикацией, постоянным увеличением печени. Течение болезни обычно тяжелое, ремиссия достигается реже, чем при лимфобластном лейкозе, и бывает меньшей продолжительности. Средняя длительность жизни детей – в пределах 1,5 лет.

Острый промиелоцитарный лейкоз. Этот вид острого лейкоза характеризуется высоким содержанием лейкозных промиелоцитов в пунктате костного мозга. Течение злокачественное.

Типичен выраженный геморрагический синдром; увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов нехарактерно. Быстрый летальный исход обусловлен проявлениями геморрагического синдрома. Полная ремиссия короткая и отмечается не более чем у 1/4 больных. Средняя продолжительность жизни не превышает 1 года.

Диагностика . Диагностика острых лейкозов строится на данных цитологического исследования крови и костного мозга, обнаруживающих высокий процент бластных клеток.

На ранних стадиях заболевания наличие их в крови не обнаруживается, но характерна выраженная цитопения. Поэтому при цитопении, даже касающейся одного ростка, необходима пункция костного мозга, которую можно делать амбулаторно. В костном мозге отмечается высокое (десятки процентов) содержание бластов практически при всех острых лейкозах. Форму острого лейкоза устанавливают с помощью гистохимических методов.

Дифференциальная диагностика . Острый лейкоз необходимо дифференцировать от лейкемоидных реакций при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях. В отличие от лейкоза у таких больных не наблюдается выраженного пролиферативного синдрома, поражения костей; в костном мозге и периферической крови, как правило, присутствуют в той или иной степени все переходные элементы между бластами и зрелыми формами.

Диагностические трудности может вызвать дифференциация острого лейкоза от инфекционного мононуклеоза и инфекционного лимфоцитоза. Клиническая картина в большинстве случаев позволяет дифференцировать эти болезни, но окончательное суждение выносят все же на основании морфологического исследования.

Миелограмма показана при любых анемиях, тромбоцитопениях, панцитопениях неясного генеза.

Лечение . Главным условием успешного лечения острого лейкоза является как можно более раннее начало. Основная задача терапии – освобождение организма от патологических клеток, что достигается применением большого количества химиопрепаратов с различным механизмом действия. Принципы цитостатической терапии при острых лейкозах – максимальная интенсификация лечения на всех этапах болезни, циклическое проведение химиотерапии.

По характеру лечебных мероприятий комбинированная цитостатическая терапия острых лейкозов делится на определенные периоды: индукция ремиссии, закрепляющая терапия (консолидация), профилактика нейролейкоза, лечение в период ремиссии, которое включает курсы реиндукционной терапии, терапевтические мероприятия при рецидивах, а также в терминальной стадии.

К противолейкозным препаратам относятся:

1) антиметаболиты (метотрексат, 6-меркаптопурин, цитозар и др.), нарушающие в основном синтез предшественников нуклеиновых кислот путем конкуренции с последними в лейкозной клетке;

2) алкилирующие соединения (циклофосфан, миелосан, миелобромол, допан и др.), подавляющие синтез ДНК и в меньшей степени РНК в лейкозной клетке;

3) алкалоиды (винкристин, винбластин), воздействующие практически на все фазы жизненного цикла лейкозной клетки (блокируют митоз клетки);

4) ферментный препарат L-аспарагиназа (краснитин) разлагает аспарагин, необходимый для синтеза протеина, действует на аспарагиновую кислоту и аммоний в лейкозной клетке, которая не способна к самостоятельному синтезу аспарагина и поэтому погибает от его эндогенного дефицита;

5) противоопухолевые антибиотики (рубомицин, даунорубицин и др.) подавляют синтез нуклеиновых кислот путем взаимодействия с ДНК– и РНК-полимеразами;

6) гормональные кортикостероидные препараты, главным образом преднизолон, действующий цитолитически только на лейкозные клетки и не вызывающий разрушения нормальных лимфоцитов человека.

Преднизолон тормозит синтез РНК и ДНК. В определенных дозах он влияет на процессы созревания костномозговых клеток при лейкозах, стимулирует нормальный гемопоэз. Комбинацию препаратов составляют в зависимости от формы острого лейкоза и возраста больного.

Симптоматическая терапия включает переливание эритроцитарной массы при агранулоцитозе, сочетающемся с тромбоцитопенией, выраженной анемией. Введение тромбоцитарной массы показано при содержании тромбоцитов меньше 20 × 109/л (5—10 мл/кг массы, лучше от одного донора). Лейкоцитарная масса используется при стойкой лейкопении, сепсисе, пневмонии. Иммуноглобулин внутривенно рекомендуется при тяжелой лейкопении.

Цитостатическая терапия может давать осложнения (специфические и неспецифические).

Специфические осложнения возникают на определенный цитостатический препарат (винкристин – поражение нервной системы в виде невритов, параличей, слепоты; рубомицин – поражение сердца; L-аспарагиназа – аллергические осложнения вплоть до анафилактического шока и др.).

К неспецифическим осложнениям относится цитостатическая болезнь (угнетение нормального кроветворения, поражение печени, слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта, сердца, почек, повышенный риск возникновения злокачественных опухолей).

Инфекционные осложнения острого лейкоза являются весьма грозными, в связи с чем активная терапия антибиотиками широкого спектра действия должна проводиться своевременно и в достаточных дозах. Профилактикой инфекционных осложнений является также тщательный уход за кожей и слизистыми оболочками полости рта, помещение больных в специальные асептические палаты, стерилизация кишечника с помощью антибиотиков.

Перспективные методы лечения, такие как трансплантация костного мозга, методы иммунотерапии, также могут быть включены в комплекс терапевтических воздействий при остром лейкозе.

Диета больных лейкозами должна быть высококалорийной с содержанием белков, в 1,5 раза превышающим норму, витаминизированной, богатой минеральными веществами. При использовании глюкокортикоидных препаратов рацион обогащается продуктами, содержащими большое количество калия и кальция.

Профилактика . Первичной профилактики острых лейкозов не существует. Вторичная профилактика сводится к тщательному контролю за состоянием больного и правильному проведению противорецидивной терапии. Больных острыми лейкозами ставят на диспансерный учет.

Прогноз . В процессе лечения могут быть достигнуты:

1) полная клинико-гематологическая ремиссия (отсутствие жалоб, нормальный или близкий к норме анализ крови;

2) частичная клинико-гематологическая ремиссия (улучшение, небольшие изменения в крови с увеличением зрелых клеток, исчезновением или резким уменьшением числа опухолевых клеток в крови и пунктате костного мозга);

3) выздоровление (состояние полной клинико-гематологической ремиссии с безрецидивным течением на протяжении 5 лет и более).