Когда Федору Алексеевичу пошел 20-й год, сам собою явился вопрос о его браке, от которого он не думал отказываться, несмотря на свою болезненность. В решении этого вопроса, по всем признакам, ясно сказалось влияние молодых царских любимцев, Языкова и двух братьев Лихачёвых. Выбор Федора пал на незнатную девицу Агафью Семеновну Грушецкую, которую он увидел на крестном ходу, и, может быть, не совсем случайно. При посредничестве Языкова царь узнал, что она живет в доме думного дьяка Забаровского, жена которого приходилась ей родной теткой. Дядю и тетку предупредили, чтобы племянницу не выдавали замуж без указу. Повторялась история со вторым браком Алексея Михайловича. Как и тогда, Милославские встревожились, опасаясь за свое придворное положение и влияние. Наиболее деятельный из них, Иван Михайлович, прибег к каким-то интригам и клеветам. Но тщетно. 18 июля 1680 года состоялось бракосочетание Федора с Грушецкой. Патриарх Иоаким венчал их в соборном Успенском храме; но обычные свадебные торжества и обряды были весьма сокращены. После того Иван Михайлович Милославский впал в немилость и удален от двора, а Иван Максимович Языков еще более возвысился. Он был пожалован в окольничие и оружничие (на место умершего Б.М. Хитрово), а потом и в бояре. Постельничим на его место назначен Алексей Тимофеевич Лихачёв. Молодая царица, как говорят, была польского происхождения; а потому влияние польских обычаев при царском дворе еще усилилось; особенно это влияние сказалось модой на бритые подбородки и польский костюм. Один поляк-современник, восхваляя царицу, говорит, что по ее желанию в Москве стали волосы стричь, бороды брить, сабли и польские кунтуши носить, школы заводить; ратных людей, бежавших с поля битвы, более не заставляли носить женские охабни; из церквей велено вынести собственные иконы прихожан, которые не позволяли другим на них молиться. Царь очень любил свою супругу. Но недолго пришлось ему пожить с нею. В июле следующего, 1681 года царица Агафья скончалась родами. Федор Алексеевич так был огорчен, что не нашел сил присутствовать на погребении. Новорожденный царевич, названный Ильей (в честь своего деда Ильи Д. Милославского), скончался вслед за матерью. Эти тяжелые потери еще более надломили слабый организм Федора. А потому царская семья немало была удивлена новым его браком, который совершился по прошествии неполных семи месяцев после кончины первой супруги. Очевидно, и тут влияние молодых любимцев превозмогло. Второй выбор пал на юную Марфу Матвеевну Апраксину, также незнатного происхождения, но находившуюся в свойстве с И.М. Языковым. По болезни государя вторая его свадьба (15 февраля 1682 г.) была еще скромнее первой. Венчал царский духовник благовещенский протоиерей Никита Васильевич в дворцовой Воскресенской церкви и, для устранения всякой толпы, Кремль еще с утра в тот день наглухо заперли. Свадебных празднеств совсем не было. Только 23 февраля устроен был пир у царя в Столовой палате для высшего духовенства, думных и ближних людей, а у царицы – для боярынь. По случаю бракосочетания все три ее брата были пожалованы в стольники. Со второй супругой Федор пожил только два с половиной месяца!
Незадолго до своей кончины он успел облегчить участь двух заточников, прежде бывших сильными людьми и любимцами его отца, то есть Никона и Матвеева. За них ходатайствовали некоторые из женских членов царского семейства.