Москва установила прочные отношения с Римом и итальянскими государствами, с Молдавией, Венгрией, Священной Римской империей. В XV веке на Русь бегут многие византийцы, спасающиеся от турецкого нашествия. Среди них: великий иконописец Феофан Грек и выдающийся богослов, мистик и мыслитель Максим Грек (ставший нестяжателем и замученный иосифлянами). Из Италии приезжают мастера – литейщики, зодчие, из Рима приходят инквизиция, водка и венерические болезни, из Германии – лекари, ювелиры и офицеры. Знаменитый зодчий итальянец Аристотель Фиораванти, приглашённый по совету Софьи Палеолог, возвёл в Кремле величественный Успенский собор, ставший главным зданием Московской Руси: в нём венчали на царство и объявляли важные государственные решения. Другие итальянские мастера построили Грановитую палату, колокольню Ивана Великого, Архангельский собор (усыпальницу московских правителей). Впрочем, иностранцы в Московии были столь же бесправны и беззащитны перед государственным произволом, что и русские: их легко могли казнить, им запрещалось вернуться на родину. Максима Грека за независимый образ мыслей подвергли гонениям и заточению в иосифлянском монастыре. А придворного немецкого врача, не сумевшего вылечить одного татарского вельможу, подручного Ивана III, московский государь в сердцах, повелел «зарезать, как овцу».
Последние годы правления Ивана III ознаменовались ожесточённой борьбой за власть между его возможными наследниками. Дмитрий Внук – сын рано умершего Ивана Молодого – сына Ивана III от первой жены (тверской княжны) и его мать Елена Волошанка (дочь правителя Валахии) столкнулись с сыном Ивана III от Софьи Палеолог Василием. Борьба шла ожесточённая – с интригами, заговорами, отравлениями. опалами на бояр и их казнями. Сперва Иван III провозгласил Дмитрия «царём», своим соправителем и наследником, но затем изменил свою позицию и наследником сделал Василия. Победив в борьбе, Василий III (1505–1533) вскоре после прихода к власти приказал убить своего племянника и соперника Дмитрия. (Жертвами пали и еретики, близкие к нему.)
В это время в московском государе, по словам В.О. Ключевского, «борется вотчинник и государь, самовластный хозяин и носитель верховной государственной власти». В качестве первого московский князь завещал всем своим детям мужского пола части своей земли в удел, а в качестве второго непрерывно сокращал уделы, даваемые его младшим сыновьям. А С.Ф. Платонов утверждал: «Московские князья держались в своих завещаниях начала семейного наследования, а не родового, и сами звали себя «вотчинниками» великокняжеских и своих удельных земель».
Процесс ликвидации удельной системы и формирования самодержавия завершился, в целом, при Василии III. Он получил по завещанию своего отца 66 крупных городов, а четверо его младших братьев все вместе – всего 30 мелких, причём им запрещалось чеканить монету или претендовать на Великое княжение. Только Великий князь мог отныне претендовать на выморочные (оставшиеся без наследников) уделы. Придя к власти, Василий III ликвидировал большинство удельных княжеств, отбирая их у своих братьев. При этом своим братьям он запретил жениться (так как сам долго не имел детей и боялся возможных претендентов на московский престол). К концу его княжения в Московской Руси оставалось всего два удельных княжества, где ещё правили его братья: Дмитровское и Старицкое.
Василий III был властолюбивым правителем, столь же тираничным и свирепым, сколь и его отец Иван III, но без его выдающихся государственных талантов. Он систематически ликвидировал остававшиеся независимыми земли на территории Залесской Руси. В 1510 году псковичи пожаловались московскому князю на московского наместника, жестоко притеснявшего и грабившего их. Великий князь по-своему ответил на эту жалобу: отменил псковское вече, вывез в Москву вечевой колокол, переселил тысячи псковичей вглубь Московии, а их земли конфисковал и отдал своим слугам. В 1521 году Василий III окончательно оккупировал и присоединил к Московии великое Рязанское княжество. По С.Ф. Платонову: «Как и во Пскове рязанцев толпами выводили в московские волости, и на их место селили москвичей. Такой «вывод» из покорённых земель делали для того, чтобы уничтожить в них возможность восстаний и отпадений от Москвы».