Уверенный в том, что его превосходство в тяжелых парусных кораблях и опыте галер будет обеспечено, Гримани занял позиции у Корона и Модона, ожидая удобного случая для нанесения удара. Османский адмирал Дуад-паша не стал рисковать сражением в открытом море и привел свой флот в Зонкио. 12 августа Дуад вышел в море, прижимаясь к берегу, при поддержке турецких войск на берегу. Гримани атаковал с попутным ветром - идеальные условия для того, чтобы открыть атаку своими большими парусными кораблями. Антонио Лоредан атаковал самый большой турецкий корабль с двумя венецианскими карраками. После пушечной перестрелки и тяжелого ближнего боя все три корабля были уничтожены огнем. В этот момент венецианцы имели все шансы уничтожить пошатнувшийся флот противника и обеспечить себе стратегическую цель. Однако венецианские корабли сдержались: захватив несколько османских судов, парусные корабли и большие галеры отказались от преследования, что вызвало недоумение галерного флота. Они были встревожены пушечным огнем. Среди шума и ярости был потоплен небольшой венецианский парусник, а старшие офицеры убиты выстрелами. Ходили слухи, что Гримани намеренно не поддержал Лоредана, более молодого и популярного командира. Но когда Гримани отдал приказ о новой атаке, большие галеры вновь сдержали натиск, а парусные корабли не пожелали брать противника на абордаж. После этой безрезультатной стычки турки вошли в Коринфский залив, и Лепанто пал, потерпев стратегическую катастрофу.
Венеция встретила поражение с характерной для нее решительностью, опозорив и посадив в тюрьму Гримани. Гримани обвинил в трусости и нелояльности своих подчиненных. Альвизе Марчелло, командующий парусными кораблями, вступил в бой, но отступил после того, как два его подчиненных были убиты мощным каменным снарядом. Его действия подчеркнули глубокое психологическое воздействие этих снарядов. Марчелло, в свою очередь, обвинил Гримани в плохой тактике и путанице в приказах. Генерал-капитан не смог скоординировать действия своих войск, и они оказались не в курсе общего плана. Гримани выполнял приказы Сената, которые не отражали новых обстоятельств. Очень важно, что все старшие командиры оказались в тылу флота и не могли показать пример или отреагировать на открывшиеся возможности. Лоредан обеспечил образцовое, вдохновляющее руководство, но на смену ему из флота никто не пришел. Год спустя в другом сражении у Зонкио проявилась та же недисциплинированность. Модон, Корон и Зонкио пали под ударами османских войск, и султан отозвал свой флот в Стамбул. Эти две неудачи у Зонкио отразили плохую тактику, неэффективное руководство и неспособность набирать войска, и положили конец венецианскому господству на море.
После отхода турецкого флота венецианцы в ходе ряда впечатляющих амфибийных операций закрепили за собой жизненно важные морские базы. Бенедетто Пезаро разрешил своим экипажам грабить захваченные города, казнил неугодных османских лидеров, а капитанов, не выдержавших испытания боем, опальных или казненных, независимо от их связей. Его действия способствовали восстановлению дисциплины среди офицеров, возрождению морального духа на нижних палубах и улучшению комплектования флота, в значительной степени восстановив венецианское превосходство.
Хотя психологический эффект тяжелых орудий был очень велик, массивные турецкие бомбарды было практически невозможно перезарядить в бою. У Зонкио бой между большими парусными кораблями превратился в обмен ракетами и острым оружием, в котором побеждали венецианцы. В отчаянии турки прибегли к зажигательным средствам и подожгли все три каррака. Масштаб и значимость сражения привели к тому, что это одно из первых морских сражений (если не первое) было представлено на современной гравюре и продавалось по всей Европе. Введение тяжелых пушек совпало с новой эрой жестокости. Альбано д'Армер, капитан второго венецианского корабля, погибшего при Зонкио, был распилен на куски в Стамбуле по приказу султана Баязета II.
После Зонкио Венеция усилила укрепления морской империи, но эта стратегическая система начала распадаться, когда османы создали единую гегемонистскую исламскую империю, завоевав в 1516 г. мамлюкский Египет. Теперь султан объединил военно-морские ресурсы с контролем над торговлей пряностями. Венецианская заморская империя, подобно барсидскому Карфагену, при доминировании гегемона на море оказывалась подавленной превосходящими силами на суше. Некоторые форпосты быстро пали, остров Кипр был разрушен за одну кампанию, но оборона Крита оказалась надежной. Кандия выдержала длительную осаду и пала только в 1669 г., потому что у Венеции не хватило морской мощи и средств для поддержания обороны. Героическая оборона изолированного портового города стала стандартом венецианской войны с 1470 года, когда Мехмет II взял Негропонте, и до успешной обороны Корфу в 1716 году; крепость была освобождена свежими войсками, высаженными после морской победы, при поддержке сухопутного наступления Габсбургов. Венецианский флот держал открытое море у Корфу.