В середине XVI века Венеция встретила цикл войн, пожаров и чумы, которые, по общему мнению, предвещали надвигающуюся катастрофу, и более непосредственную реальность экономического упадка новыми гражданскими и религиозными церемониями, связывающими все слои общества с идентичностью, обусловленной заметным ростом религиозности. Драма началась с нападения османов на Мальту в 1565 г., которое разделило мнение венецианцев. Одни считали неизбежной новую турецкую войну, другие стремились к миру с султаном, чтобы сохранить восточную торговлю. Очевидна синергия с позицией Нидерландов и Карфагена. Венеция была могущественна, потому что была богата, а богатство основывалось на торговле, поэтому необходимо было торговать с врагом. Понимая, что война будет дорогостоящей и малообещающей, венецианцы могли вступить в войну только путем прямого нападения. В 1570 г. турки нанесли удар по Кипру, восточной части империи, будучи уверенными в том, что сильный пожар в Арсенале ослабил Венецию. Героическая оборона Антонио Брагадином военно-морской базы в Фамагусте дала Республике время на мобилизацию, а его страшная судьба сделала ставки очевидными для всех. Сдавшись на условиях, включавших безопасное поведение, гарнизон был впоследствии истреблен. Два дня турки пытали Брагадина, стоившего им огромных людских и временных затрат, у городских ворот. Затем он был заживо сожжен. Через несколько недель в печати появился рассказ очевидца. Несмотря на то, что Республика мало верила римским понтификам и габсбургским монархам, она присоединилась к Испании в Священной лиге Пия V как к последней надежде на сохранение заморской империи.
Война будет вестись с применением нового оружия. После Зонкио на галерах стали устанавливать тяжелые пушки - систему оружия, уничтожающую корабли. Эти вооруженные пушками галеры заняли центральное место в войне на Средиземном море, где доминировали базы, крепости и десантные операции, еще долго после того, как тяжелые парусные корабли стали стандартом в Атлантическом мире. Галеры могли действовать вблизи берега, преодолевать сухопутную оборону и высаживать войска. Проектирование и строительство венецианских галер было усовершенствовано благодаря доступу к древним текстам - типично венецианское практическое использование гуманистических знаний.
К 1560 г. средиземноморские галеры несли мощную батарею из пяти пушек, мощное центральное орудие и две пары более легкой артиллерии. Венеция сохранила профессиональные команды гребцов, которые были вооруженными, свободными людьми, нацеленными на разбой. На османских и испанских кораблях гребцами были закованные в кандалы рабы. Внедрение в 1550-х годах гребли "скалоччио", при которой каждое весло тянули несколько человек, снизило потребность в квалифицированных гребцах. Один опытный гребец мог руководить четырьмя новобранцами. Такая система позволила увеличить галеру и перевозить больше солдат. Артиллерия и более многочисленные команды гребцов повышали тактическую мощь галер за счет стратегической мобильности и значительно увеличивали их стоимость. В то же время снижение стоимости тяжелых орудий сделало парусные корабли более эффективными боевыми кораблями. Огромные материально-технические потребности огромных галерных флотов уже обслуживались парусными судами, оставалось лишь перенести пушки и солдат на новые платформы. Кроме того, прекращение коммерческой торговли галионами означало, что Венеция больше не производила опытных гребцов.
Военные галеры XVI века точно соответствовали стратегическому и тактическому мышлению своих владельцев. Венецианские галеры, использовавшиеся для освобождения крепостей и преследования пиратов, были более быстроходными и несли сравнительно небольшое количество войск, полагаясь на превосходные пушки и канониров. Венецианские командиры были самыми умелыми и решительными, прекрасно понимая, что трусов и глупцов ждет позор или еще что похуже. Испанские галеры, наиболее мощно вооруженные и укомплектованные, предназначались для десантных операций, жертвуя скоростью и маневренностью, а османские несли войска и пушки для стратегических операций против островов и прибрежных территорий, делая упор на маневренность и ускорение для уклонения, поскольку султан стремился к территории, а не к контролю над морем. Однако, как только тактическая мощь галерных флотов после 1550 года достигла пика, она была нейтрализована стоимостью и стратегической неподвижностью. Галерные флоты встречались в бою только в том маловероятном случае, когда обе стороны хотели сражаться.