Вооружение установки состоит из 152-мм гаубицы 2А64 и 12,7-мм зенитного пулемета НСВТ-12,7, смонтированного на командирской башенке в составе зенитной установки (ЗПУ) с дистанционным управлением и прицелом ПЗУ-7. Нарезная гаубица 2А64 имеет раздельно-гильзовое заряжание.
Стрельба ведется осколочно-фугасными снарядами (ОФС) на дальность 24 700 м и активно-реактивными снарядами (AРC) на дальность 28 900 м. Также используются кассетные снаряды, содержащие 42 противотанковых суббоеприпаса (дальность стрельбы 26 000 м), снаряды-постановщики активных радиолокационных помех (дальность стрельбы 22 300 м) и дымовые снаряды-целеуказатели. Предусмотрено применение «смецбоеприпасов» (т, е, ядерных), но в настоящее время такие виды боеприпасов сняты с вооружения. Возможно использование и всех типов штатных боеприпасов от орудий Д-20 и 2СЗ, а также заправляемых снарядов с лазерной подсветкой «Краснополь». Подсветка целей для этих снарядов производится передовыми артиллерийскими наблюдателями. Во время демонстрационных стрельб "Мсты-С" в Абу-Даби корректируемый с помощью лазерной подсветки снаряд “Краснополь” поразил движущийся танк с расстояния 12000 м.
Наличие полуавтоматической системы заряжания облегчает работу экипажа и обеспечивает скорострельность до 7…8 выстрелов в минуту при использовании внутреннего боезапаса и до 6…7 выстрелов в минуту при подаче боеприпасов с грунта. Это означает, что батарея из восьми гаубиц посылает в минуту на цель до трех тонн снарядов. При стрельбе на максимальную дальность в воздухе одновременно будет находиться до 70 снарядов, прежде чем первый достигнет цели.
Весь боекомплект расположен в башне. Он состоит из 50 выстрелов калибра 152 мм (стандартный набор — 20 ОФС и 30 APС), а также 300 патронов для пулемета. Масса боекомплекта составляет 2470 кг.
Система перезарядки позволяет вести огонь при любых углах наведения по направлению и возвышению орудия с максимальной скорострельностью без возвращения орудия на линию заряжания. Масса снарядов превышает 42 кг, поэтому для облегчения работы заряжающего из боеукладки они подаются автоматически. Механизм для подачи зарядов — полуавтоматического типа. Конструкция стеллажей боеприпасов позволяет размещать все штатные типы снарядов, а поиск нужного из них и управление всем процессом заряжания ведет контрольная система механизма заряжания. Кроме того, она подсчитывает и фиксирует число выстрелов соответствующего типа. Доставку выбранных снарядов и зарядов к орудию осуществляют два независимых конвейера. Каждый из них обслуживается своим заряжающим, что повышает скорострельность. Наличие дополнительных конвейеров подачи боеприпасов с грунта позволяет вести стрельбу, не расходуя внутренний боезапас. При переводе установки в походное положение дополнительный конвейер подачи снарядов складывается и закрепляется на башне, а другой убирается внутрь. Стреляные гильзы автоматически выбрасываются через люк под стволом орудия, что значительно уменьшает загазованность боевого отделения.
САУ оборудована двумя прицепами: панорамным (1П22), находящимся в поворотном бронеколпаке на крыше башни, и прямой наводки (1П23), окно которого расположено на лобовом листе башни. Первый из них имеет 3,7-кратное увеличение и автоматическую горизонтальную стабилизацию ноля зрения при условии, что крен машины не превышает 5°. Прицел 1П23 увеличивает в 5,5 раза в пределах углов наведения от -4° до +55°.
Привод гаубицы электрический: по вертикали — автоматически по горизонтали — от пульта управления. Автоматическое восстановление угла возвышения после каждого выстрела упрощает работу наводчика. При стрельбе он выполняет только одну операцию — удерживает управляющим устройством панорамный прицел на точке прицеливания.
В критических ситуациях командир машины имеет возможность самостоятельно наводить и стрелять из орудия, используя дублирующее оборудование. При отключении электропитания применяется резервная система ручного заряжания и наведения. «Мста-С» оснащена системой приема и передачи данных стрельбы (проводной и радио) на расстояние до 500 м. Контроль за наведением и координацией взаимодействия батареи ведется машиной управления огнем — командирской или старшего офицера.
Пулеметная зенитная установка предназначена для самозащиты от легких бронированных машин, вертолетов и самолетов и аналогична применяемой на танках Т-64 и Т-80. Управляется она дистанционно из башни. Пулемет НСВТ-12,7 «Утес» обладает прицельной дальностью 2000 м и скорострельностью 700–800 выстрелов в минуту при углах вертикального наведения от — З° до +70°. Боезапас его состоит из пяти лент по 60 патронов в каждой.
Для обеспечения работы систем САУ при выключенном или отказавшем основном двигателе используется автономный агрегат питания — газовая турбина мощностью 16 кВт. Время ее непрерывной работы — 8 часов,