Нейрофармакология для психологов

Следовательно, главная причина паркинсонизма по современным представлениям — это недостаток дофаминергических влияний, что приводит к избытку глутаматергических воздействий на базальные ядра и, как следствие, к избытку холинергического действия неостриатума на спинной мозг. Лечить это можно:

1) усиливая дофаминергические влияния на базальные ядра;

2) подавляя глутаматергические влияния на базальные ядра;

3) подавляя холинергическое действие неостриатума на спинной мозг.

В первом случае можно было бы применить заместительную терапию, используя сам медиатор, но дофамин не проходит через ГЭБ. Поэтому одним из наиболее распространённых и старых противо-паркинсонических препаратов стал L-ДОФА (леводопа) — L-ди-оксифенилаланин. Сам по себе он на двигательные функции в той мере, как дофамин, не влияет, но это предшественник медиатора, проходящий через ГЭБ.

Поскольку такое лекарство требуется прежде всего пожилым людям, необходима лекарственная форма, удобная для применения в бытовых условиях, прежде всего для приёма внутрь. Однако при пероральном введении L-ДОФА метаболизируется, превращаясь в дофамин уже в периферических тканях и не доходит до мозга в достаточных количествах. Поэтому препарат комбинируют с карби-допой и бенсеразидом, ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы, фермента, обеспечивающего синтез дофамина из ДОФА. Карбидопа и бенсеразид не проникают через ГЭБ и не мешают синтезу дофамина в самом мозге. L-дофа выпускают в комбинации с карбидопой в виде препарата синемет (наком), а в комбинации с бенсеразидом — в виде мадопара.

Кроме того использование комбинации L-ДОФА с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы, которые проявляют своё влияние на периферии, позволяет ослабить некоторые из часто возникающих побочных эффектов леводопы, связанных с периферическим действием дофамина, таких как тошнота, рвота, нарушение аппетита, гипотензия, сердечные аритмии.

Для подавления этих побочных эффектов помимо торможения синтеза самого дофамина на периферии и снижения, таким образом, уровня самого медиатора, можно применить блокирование периферических дофаминергических рецепторов. В таком случае даже при больших количествах медиатора организм не будет чувствовать его, как и при его отсутствии. Для этого при возникновении побочных эффектов применяют, например, блокатор дофаминовых рецепторов периферического рвотного центра домперидон.

Одним из побочных эффектов при передозировке может быть снижение подвижности (дискинезия).

Одним из основных психических побочных эффектов леводопы (и других препаратов, направленных на активацию дефицитных дофаминергических процессов в мозге) являются психические расстройства, имитирующие продуктивную симптоматику шизофренических психозов, например, галлюцинации, иллюзии наказания, изменения настроения. Здесь необходимо вспомнить о избыточности дофамина в мозге при таких психотических расстройствах и одном из направлений их лечения путём подавления дофаминерги-ческой активности (см. 3.3.8.). Все эти психические расстройства, по-видимому, возникают из-за активации дофаминовых рецепторов промежуточного мозга. В таких случаях при развитии психозов применяют антипсихотические средства, например, нейролептик клозапин (см. 3.3.8.), которые блокируют избирательно Б₄-рецепто-ры в структурах, ответственных за мотивации, интеллект и другие психические процессы, мало затрагивая «моторные» и D₂-pe-цепторы в базальных ганглиях.

Воздействие L-ДОФА не сразу нормализует движения у пар-кинсоников: для синтеза и накопления достаточного количества медиатора требуется время. Начальный эффект проявляется через неделю, а максимальный — через месяц после начала приёма препарата. Однако исходная причина заболевания — апоптоз дофаминергических нейронов чёрной субстанции. Эта причина леводопой не устраняется, число таких нервных клеток в этой структуре продолжает уменьшаться. Избыток «сырья», образующийся вследствие активации синтеза дофамина леводопой, не покрывает недостачи «продукта» из-за неуклонного уменьшения числа таких нейронов (уменьшения числа «фабрик», производящих дофамин). Исходное облегчение нарушений постепенно снижается. После каждого следующего приёма L-ДОФА эффект укорачивается, так как нейроны чёрной субстанции продолжают дегенерировать. Больным-паркин-соникам приходится лечиться в течение всей оставшейся жизни, и, тем не менее, через 5 лет лечения у 50% больных уже нет шансов на реальное улучшение.

Более эффективной должна быть имитация эффекта дофамина при воздействии на постсинаптические Б₂-рецепторы, которые сами по себе не исчезают, как иннервирующие их нейроны, а дегенерируют через какое-то время из-за неиспользования. К препаратам, действующим на эти постсинаптические рецепторы, относится по-лусинтетическое производное алкалоида спорыньи бромокриптин (парлодел).