Нейрофармакология для психологов

К характерным побочным эффектам нейролептиков относятся экстрапирамидные расстройства движений, возникающие после длительного приёма классических антипсихотических средств: повышается мышечный тонус, возникает тремор, двигательные пароксизмы. Такие расстройства сходны с болезнью Паркинсона (см. 3.3.7.) и называются лекарственным паркинсонизмом, поскольку они возникают вследствие воздействия препаратов. Подавление дофаминергического действия в среднем мозге, как и при болезни Паркинсона, приводит к нарушению регулирующих тормозных влияний таких дофаминергических структур, как, например, чёрная субстанция, следствием чего и становятся экстрапирамидные расстройства. Моторные нарушения могут сохраняться в течение нескольких лет после отмены препарата (преимущественно у больных с органическими поражениями мозга).

Лекарственный паркинсонизм обусловлен механизмом действия типичных нейролептиков. Их антипсихотический эффект связан с подавлением дофаминергической системы. Обычно речь идёт о блокаде постсинаптических Б₂-дофаминовых рецепторов промежуточного мозга. С блокадой этих рецепторов в гипофизе и гипоталамусе связывают дофаминоблокирующие побочные эффекты. Эффект на уровне рецепторов происходит почти мгновенно. После длительного применения развивается привыкание в отношении побочных эффектов, но не основного, антипсихотического действия. Поскольку многие виды шизофрении связывают с избыточной функцией дофа-минергической системы, антипсихотический эффект традиционно связывают с антидофаминергическим действием и многие нейролептики обладают им.

У шизофреников описано 4—5-кратное увеличение плотности Б₄-дофаминовых рецепторов. При этом у одного из наиболее активных антипсихотиков клозапина максимальное сродство к этому подтипу рецепторов.

Один из самых первых антипсихотиков резерпин, ныне не использующийся как нейролептик из-за побочных эффектов, вызывает усиленный выброс (рилизинг) дофамина из пресинаптических окончаний, истощение синапса, приводящее, в конце концов, к антипсихотическому действию. Это истощение хорошо видно на электронномикроскопической фотографии, когда после воздействия препарата в синапсе практически полностью исчезают везикулы с дофамином.

У шизофреников повышено содержание дофамина, прежде всего в височной доле, особенно в левой миндалине.

Растительный аналог дофамина мецкалин, активирующий дофаминовые рецепторы, вызывает галлюцинации, в том числе цветные, сходные с шизофреническими. Точно так же предшественник дофамина диоксифенилаланин, усиливающий синтез и содержание этого медиатора, в больших дозах может вызвать шизоидные изменения поведения у людей.

Хотя имеется и множество противоречий.

Так, в низких дозах, также оказывающих антипсихотическое действие, дофаминергический нейролептик фиксируется не на пост-, а на пресинаптических окончаниях и активирует выброс дофамина. Посмертные исследования уровней дофамина и плотности дофами-нергических рецепторов у шизофреников часто не выявляют отличий от нормы.

Ещё одной мишенью нейролептиков могут быть другие медиа-торные системы, — серотонинергическая, холинергическая, адренергическая, гистаминергическая. Типичные нейролептики часто связываются с их рецепторами, а при психозах регистрируется изменение функционирования этих систем.

У шизофреников часто отсутствует одна из четырёх форм МАО, фермента, разрушающего катехоламины, в частности серотонин.

С торможением норадренергических рецепторов ретикулярной формации и, возможно, лимбической системы связывают седатив -ное действие препаратов этого класса, с блокадой холинергических и гистаминергических рецепторов — сонливость и интеллектуальные нарушения.

Уже упоминавшийся клозапин помимо блокады D₄-, в меньшей степени Б₂-дофаминергических рецепторов лимбической системы, блокирует также м-холинорецепторы и 5-НТ₂-серотонинергиче-ские рецепторы мозга, а нейролептик рисперидон также антагонист Б₂-дофаминергических и 5-НТ₂-серотонинергических рецепторов.

В настоящее время внимание исследователей, занимающихся шизофренией, помимо дофаминергической системы обращено также к глутаматергическим структурам. Наиболее реальной причиной психотических расстройств считают нарушение баланса дофаминергической и глутаматергической систем. Основанием для таких представлений стали новые данные о изменении глутаматергической активности при различных психозах и влиянии нейролептиков на глутаматергическую активность.

Экспериментальная интоксикация блокаторами глутаматерги-ческих рецепторов приводит к нарушениям, подобным психозам.

У мышей-мутантов, у которых дефицит глутаматергических рецепторов, — NMDA-рецепторов 5-10% от нормы, — также наблюдаются поведенческие нарушения, подобные психозам.

У шизофреников меньше содержание глутамата во фронтальной коре.

Применение нейролептиков восстанавливает поведение при этих нарушениях.