По окончании учебы Хмельницкий принял участие в войне против Османской империи; провел несколько лет в плену на галерах, выучил татарский и османский языки (вдобавок к польскому и латыни). В середине 1630-х воевал в составе польского войска против Московского царства (и даже, кажется, получил золотую саблю за спасение короля), в 1637−38 гг. в должности войскового писаря участвовал в восстании нереестрового казачества под предводительством Павлюка. Восстание самого Хмельницкого против короны началось с частной ссоры представителя нижней прослойки казацкой старшины, чигиринского сотника Богдана Хмельницкого с его соседом, шляхтичем и местным коронным чиновником Юрием Чаплинским. В отсутствии Хмельницкого Чаплинский разграбил родовой хутор Хмельницких, похитил его сожительницу (впоследствии жену) и засек сына Хмельницкого до смерти. Хмельницкий попытался найти управу на обидчика в суде, но шляхетский суд отнесся к нему с пренебрежением, присудив всего пять процентов от требуемой компенсации. Воспринимая себя как лояльного гражданина-шляхтича, Хмельницкий обратился к королю, но лишенный полномочий вмешиваться в дела шляхты король Владислав IV, говорят, лишь посетовал, что, имея сабли за поясом, казаки не могут защитить свои права. Как бы то ни было, конфликт с Чаплинским как в капле отразил структурную ситуацию политически-культурного противостояния казачества и полонизированной шляхты, при нарастающем бессилии королевской власти.
Хмельницкий отправился на Сечь, откуда изгнал реестрового гетмана и был избран на его место. Заключив неформальный союз с крымским ханом и получив от него помощь, Хмельницкий выступил против Короны. Коронный гетман Николай Потоцкий отправил навстречу Хмельницкому своего сына Стефана, командовавшего как коронным войском, так и реестровыми казаками. Однако последние перешли на сторону Хмельницкого, и отряд Потоцкого был уничтожен в битве при Желтых Водах в начале мая 1648 г., а сам он погиб. В середине мая войско Хмельницкого прибыло под Корсунь и уничтожило армию под командованием двух коронных гетманов, нанеся огромный урон Содружеству. Осенью 1648 г. почти сорокатысячная армия Речи Посполитой потерпела сокрушительное поражение от объединенных сил казаков и крымских татар под Пилявцами на Волыни, оставив Хмельницкому огромные трофеи. Казаками был взят Львов. Вскоре начались переговоры с Короной, которые завершились в 1649 г. подтверждением гетманства Хмельницкого, но под впечатлением от побед казаков сейм объявил посполитое рушение (мобилизацию шляхты), и войско под предводительством короля Яна Казимира выступило против казаков. В битве под Зборовом в начале августа 1649 г. казаки с татарами опять одержали сокрушительную победу, едва не взяв в плен самого короля. Боевые действия сопровождались массовым мародерством и насилием над мирным населением, особенно со стороны казаков и крымцев в отношении католиков и иудеев, пленных (включая православных) угоняли в Крым в рабство. За двадцать лет войн казаков с короной (1648–1667) были убиты тысячи евреев, общие демографические потери еврейского населения (с учетом умерших от эпидемий и голода, бежавших в другие края) оцениваются в несколько десятков тысяч человек. Казаки немногим лучше относились к презираемым им православным крестьянам, грабили их и продавали в рабство. В целом за это двадцатилетие общее население украинских земель сократилось почти вполовину, ожесточенность противостояния и колоссальные человеческие жертвы с обеих сторон напоминали только что завершившуюся Тридцатилетнюю войну на землях Священной Римской империи.
Сразу же под Зборовом начались переговоры, которые, впрочем, Корона провела очень успешно, перекупив союзников Хмельницкого — крымцев. В результате заключенные соглашения далеко не соответствовали ожиданиям казачества (см. карту
). В трех воеводствах (Киев, Брацлав и Чернигов) распространялась власть гетмана над местной администрацией, которая должна была набираться из православных. Евреи и иезуиты должны были быть изгнаны с этой территории. Был установлен небывалый постоянный реестр в сорок тысяч казаков. Однако этот договор, свидетельствовавший о беспрецедентных успехах Хмельницкого, одновременно подрывал его репутацию бескомпромиссного лидера православного казачества. Даже сорокатысячный реестр не вмещал всех желающих оставаться казаками. Восстановление шляхетской власти над имениями приводило к столкновениям, а за пределами трех воеводств — к массовым казням участников восстания. Сам Хмельницкий вынужден был участвовать в подавлении выступлений против шляхты, что сказывалось на его популярности.