Основы психофармакологии

В Главе 4 показано влияние генетических вариантов COMT на когнитивное функционирование в отношении шизофрении. В частности, нормальный контроль с Met-вариантом КОМТ дает более эффективную информационную обработку в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) во время решения когнитивных задач, таких как и-back тест. Эти субъекты имеют более низкую активность КОМТ, более высокие уровни дофамина и, по-видимому, лучшую информационную обработку во время решения задач исполнительного функционирования, которые затрагивают циклы КОМТ. Из-за более эффективной обработки когнитивной информации, такие индивидуумы также имеют более низкий риск развития шизофрении, чем субъекты, которые являются носителями Val КОМТ (Рисунок 4-44).

На первый взгляд, казалось бы, все биологические преимущества заключаются в обладании Met-вариантом КОМТ. Однако это не всегда верно, когда дело касается обработки стрессоров, которые вызваны дофаминовым релизом. С генотипом Met и его низкой КОМТ-активностью и высокими уровнями дофамина, стрессоры могут гипотетически вызывать слишком большую дофаминовую активность, что фактически снижает эффективность обработки стрессорной информации и создает симптомы беспокойства и тревоги (“тревожники”). Таким образом, при стрессе, оказывается, что индивидуумы несущие Val с КОМТ с их более высокой ферментной активностью и более низкими уровнями дофамина гипотетически способны обрабатывать его увеличенный выброс, который происходит со стрессом, оптимизируя их информационную обработку; таким образом, они являются “воинами” которые не боятся и не беспокоятся во время стресса. Дофамин является лишь одним из потенциальных регуляторов цилов беспокойства и петель КСТК.

Г АМК и бензодиазепины

ГАМК (у-аминомасляная кислота) является одним из ключевых нейротрансмиттеров связанных с тревогой и анксиолитическим действием многих лекарств, используемых для лечения спектра тревожных расстройств. ГАМК является основным тормозным нейротрансмиттером мозга и обычно играет важную регуляторную роль в снижении активности многих нейронов, в том числе в миндалине и в цикле КСТК. Бензодиазепины, возможно, наиболее известные и широко используемые анксиолитики, действуют путем усиления ГАМК-трансмиссии на уровне миндалины и префронтальной коры в границах КСТК-петли, с целью редукции беспокойства. Чтобы понять, как Г АМК регулирует мозговые циклы во время тревоги и как бензодиазепины оказывают свои анксиолитические действия, важно уяснить каким образом функционирует ГАМК-система, в том числе то, как синтезируется ГАМК, терминацию синаптической ГАМК-активности, а также свойства ГАМК-рецепторов (Рисунки от 9-18 до 9-24).

В частности, ГАМК продуцируется или синтезируется, из аминокислоты глутамата (глутаминовой кислоты) благодаря активности фермента глутаматдекарбоксилазы, или ГАД (Рисунок 9-18). После образования пресинаптических нейронов, ГАМК транспортируется с помощью везикулярных транспортеров ингибирующих аминокислот (VIAAT) в синаптические везикулы, где ГАМК сохраняется до последующего высвобождения в синапс во время тормозной нейротрансмиссии (Рисунок 9-18). Синаптические действия Г АМК прекращаются пресинаптическим Г АМК-транспортером (ГАТ), также известным как насос обратного захвата ГАМК (Рисунок 9-19), аналогичный транспортером для других нейротрансмиттеров обсуждающихся в этом тексте. Действие ГАМК также может быть прекращено ферментами ГАМК-трансаминазами (ГАМК-Т), которые превращают ГАМК в неактивное вещество (Рисунок 9-19).

Существует три основных типа ГАМК-рецепторов и многочисленные подтипы. Основными типами являются ГАМК_а, ГАМК_в и ГАМК_С (Рисунок 9-20). ГАМК_а- и ГАМК_С-рецепторы представляют как лиганд-ионные каналы, так и часть

макромолекулярного комплекса, который образует тормозный хлоридный канал (Рисунок 9-21).

Различные подтипы ГАМК_А-рецепторов являются целью бензодиазепинов, седативных снотворных средств, барбитуратов и/или алкоголя (Рисунок 9-21), и представляют тоническую, либо фазную ингибирующую нейротрансмиссию при ГАМК-синапсах (Рисунок 9-22). Физиологическая роль рецепторов Г АМК_С пока еще не выяснена, но они не являются целью бензодиазепинов. ГАМК_в-рецепторы, напротив, являются членами других рецепторов, а именно рецепторов, связанных с G-белком. ГАМК_в-рецепторы могут быть связаны с кальциевыми и/или калиевыеми каналами, и могут быть вовлечены в процессы боли, формирования памяти, настроения и другие функции ЦНС.

Подтипы рецепторов Г АМК_а

Рецепторы ГАМК_а играют решающую роль в опосредовании тормозной