Основы психофармакологии

По существу, агонистическую активность бензодиазепинов на их положительных аллостерических участках можно обратить вспять нейтральным антагонистом флумазенилом (Рисунок 9-24). Флумазенил представлен инъекционной в/в формой короткого действия. Это антагонист, который может использоваться при опосредованной данными агентами передозировке или для выхода из анестезии, но могут также вызывать судороги или синдром отмены у пациентов зависимых от бензодиазепинов.

Бензодиазепины как анксиолитики

Упрощенное понимание того, как бензодипазепиновые анксиолитики могут модулировать чрезмерный выход из миндалины, во время реакции страха при тревожных расстройствах показано на Рисунке 9-25. Гиперактивность миндалины (показана на Рисунках от 9-8 до 9-12 и на Рисунке 9-25А). Она теоретически уменьшается за счет усиления фазной тормозной активности бензодиазепиновых PAM на постсинаптических ГАМК_А-рецепторах миндалины, подавляя ассоциированный со страхом выход, гипотетически уменьшая симптомы тревоги (Рисунок 9-25B). Бензодиазепины также могут модулировать чрезмерный выход из циклов тревоги (Рисунок 9-26А) путем усиления действия тормозных интернейронов в цепях КСТК (Рисунок 9-26В), гипотетически уменьшая симптомы беспокойства.

Альфа-2-дельта-лиганды в качестве анксиолитиков

Мы обсудили вольтажные кальциевые каналы (VSCC) в Главе 3 и проиллюстрировали пресинаптические N и P/Q подтипы VSCC и их роль в релизе возбуждающих нейротрансмиттеров (смотрите Рисунки 3-19 и от 3-22 до 3-24). Габапентин и прегабалин, также известные как а₂5-лиганды, поскольку они связываются с субъединицей а₂5 пресинаптических N и P/Q VSCC, блокируют высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров, таких как глутамат, при чрезмерной нейротрансмиссии в миндалине уменьшая страх (Рисунок 9-25A) и в схемах КСТК, уменьшая беспокойство (Рисунок 9-26A). Гипотетически, а₂5-лиганды связываться с открытыми, чрезмерно активными VSCC в миндалине (Рисунок 9-25C), редуцируя страх, и с циклами КСТК (Рисунок 9-26C), редуцируя беспокойство. Лиганды а₂5 прегабалин и габапентин продемонстрировали анксиолитическую активность при социальном тревожном и панических расстройствах, а также доказали свою эффективность в лечении эпилепсии и состояниях хронической боли, включая нейропатическую боль и фибромиалгию. Действия а₂5-лигандов на VSCC обсуждаются в Главе 10 о боли и показаны на Рисунках от 10-17 до 10-19. а₂5-лиганды, очевидно, обладают отличительными механизмами действия по сравнению с ингибиторами обратного захвата серотонина или бензодиазепинов, и, следовательно, могут быть полезными для пациентов, которые дают слабый респонс на СИОЗС/СИОЗСиН или бензодиазепины. Также эти препараты могут применяться в сочетании с СИОЗС/СИОЗСиН или бензодиазепинами у пациентов, которые являются частичными респондерами и не находятся в состоянии ремиссии.

Серотонин и тревога

Поскольку симптомы, циклы и нейротрансмиттеры связанные с тревожными расстройствами, широко перекрываются с депрессивными расстройствами (Рисунок 9-1), не удивительно, что препараты, изначально разработанные как антидепрессанты, оказались эффективными при ТР. Действительно, ведущим лечением тревожных расстройств сегодня все чаще становятся препараты, первоначально разработанные как антидепрессанты. Серотонин является ключевым нейротрансмиттером, который иннервирует миндалину, а также все элементы циклов КСТК, а именно префронтальную кору, стриатум и таламус, и, таким образом, может регулировать как страх, так и беспокойство (серотониновые пути обсуждаются в Г лавах 5 и 6 и показаны на Рисунке 633). АД, которые могут увеличить серотониновую нейротрансмиссию путем блокирования серотонинового транспортера (SERT) также эффективны в снижении симптомов тревоги и страха при каждом из тревожных расстройств,

проиллюстрированных на Рисунках от 9-2 до 9-5 - а именно, ГТР, панического расстройства, социального тревожного расстройства и ПТСР. Такие агенты включают известные СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; обсуждаются в Главе 7 и их механизм действия, показанный на Рисунках от 7-12 до 717), а также СИОЗСиН (ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина; также обсуждались в Главе 7, а их механизмы действия, показанны на Рисунках от 7-12 по 7-17 плюс Рисунки 7-33 и 7-34).

Серотониновый 1A (5HT_1A) парциальный агонист, буспирон, одобрен как анксиолитик применяемый при генерализированном тревожном расстройстве, но не терапии подтипов тревожного расстройства. Парциальные 5НТ_1А-агонисты, в качестве аугментирующих агентов для АД обсуждались в Главе 7, а также сочетания антидепрессантов 5HT1A-парциального агонизма с блокадой обратного захвата серотонина (тоесть СПАОЗС и вилазодон: смотрите Рисунки от 7-25 до 7-29), что теоретически проявляется анксиолитической и АД-активностью. 5НТ_1А-парциальные агонистические свойства многочисленных ААП обсуждаются в Главе 5 и проиллюстрированы на Рисунках 5-15, 5-16, 5-25 и 5-26.