Основы психофармакологии

Подтипы бензодиазепин-чувствительных ГАМК_А-рецепторов (с у-субъединицами и а_1-3 субъединицами) могут быть постсинаптическим по месту расположения и опосредовать тип ингибирования на постсинаптических нейронах, которые являются фазными, возникающие при всплесках торможения, вызванные пиковыми концентрациями синаптически высвобожденного ГАМК (Рисунок 9-22). Теоретически, бензодиазепины, проявляющие активность на этих рецепторах, в частности, кластерные подтипы а2/3 на постсинаптических сайтах Г АМК, проявляют анксиолитический эффект за счет усиления фазного постсинаптического торможения. Если это действие происходит на чрезмерно активных выходных нейронах миндалины или в КСТК-петелях, это теоретически инициирует анксиолитическую активность с уменьшением страха и беспокойства.

Не все бензодиазепин-чувствительные ГАМК_А-рецепторы одинаковы. Примечательно, что эти рецепторы с ai-субъединицами могут быть наиболее важными для регулирования сна и являются предполагаемыми целями множества седативно-гипнотических средств, в том числе как бензодиазепиновых, так и небензодиазепиновых положительных аллостерических модуляторов рецептора ГАМК_а (Рисунок 9-21C). Подтип а₁-рецепторов ГАМК_а и лекарственные средства, которые связываются с ними, обсуждаются далее в Главе 11 про сон. Некоторые из этих агентов являются селективным только относительно а₁-подтипа ГАМК_А-рецептора. С другой стороны, эти рецепторы с a₂ (и/или a₃) субъединицами могут быть наиболее важными в регуляции тревоги и являются предполагаемыми мишенями бензодиазепиновых анксиолитиков (Рисунок 9-21C). Однако имеющиеся в настоящее время бензодиазепины являются неселективными относительно различных a-субъединиц данных рецепторов. Таким образом, существует постоянный поиск селективных агентов a_2/3, которые могут быть использованы для лечения тревожных расстройств у людей. Такие агенты теоретически могут проявлять анксиолитическую активность без седативного эффекта. Парциальные агонисты, селективные относительно a_2/3 гипотитечески могут оказывать более слабый эйфорический эффект, быть менее активирующими и, следовательно, обладать меньшим потенциалом зависимости и более простой отменой. Такие агенты находятся в процессе исследования, но они еще не введены в клиническую практику. Аномально образовавшиеся у₂, a₂ или 5 субъединицы связанные с различными типами эпилепсии. Экспрессия подтипа рецепторов может изменяться в ответ на хроническое введение бензодиазепинов и синдрома отмены, и теоретически может изменяться у пациентов с различными подтипами тревожного расстройства.

Бензодиазепины как положительные аллостерические модуляторы или PAM Поскольку бензодиазепин-чувствительный ГАМК_А-рецепторный комплекс регулируется не только самой ГАМК, но и бензодиазепинами в процессе высокоспецифической аллостерической модуляции (Рисунок 9-23), это привело к предположению, что может существовать “эндогенный” или, естественно, возникающий бензодиазепин, синтезированный в мозге (естественный Ксанакс!). Однако идентификация любого такого вещества по-прежнему не представляется возможной. Кроме того, сейчас известно, что синтетические препараты, которые обладают бензодиазепиновой структурой, также связываются с “бензодиазепиновыми рецепторами”. Эти события привели к бесконечной путанице с терминологией. Таким образом, многие эксперты теперь называют “бензодиазепиновый участок” участком аллостерический модуляции и все, что связывается с этим сайтом, включая бензодиазепины, аллостерическими модуляторами.

Действуя в одиночку, Г АМК может увеличить частоту открытия хлоридных каналов, но только в ограниченном диапазоне (сравните Рисунки 9-23A и B). Комбинация ГАМК с бензодиазепинами, как полагают, увеличивает частоту открытия ингибирующих хлоридных каналов, но не для усиления хлоридной проводимости через отдельные каналы, или продолжительности открытия канала. Конечным результатом является более сильное торможение. Большее торможение якобы дает усиление анксиолитического действия. Как это происходит? Ответ заключается в том, что бензодиазепины действуют как агонисты на аллостерическом сайте модуляции связывания ГАМК. Они являются положительными аллостерическими модуляторами или PAM, но не имеют никакой самостоятельной деятельности. Таким образом, когда бензодиазепины связываются с аллостерическими модуляционными сайтами, они не проявляют активности, когда

ГАМК не является одновременно связанной с этими агонистическими участками (сравните Рисунки 9-23А и С).

Итак, каким образом бензодиазепины действуют как PAM? Это может произойти только тогда, когда ГАМК связывается с ее агонистическими сайтами. Комбинация бензодиазепинов на аллостерическом сайте плюс ГАМК на ее агонистических сайтах увеличивает частоту открытия хлоридного канала той до степени, которая невозможна только с помощью ГАМК (сравните Рисунок 9-23B и D).