Основы психофармакологии

нейротрансмиссии и в качестве мишеней бензодиазепиновых анксиолитиков. Молекулярная структура ГАМК_А-рецепторов показана на Рисунке 9-21. Каждая субъединица ГАМК_А-рецептора имеет четыре трансмембранных региона (Рисунок 9-21A). Когда пять субъединиц сгруппировуются вместе, они образуют целый рецептор ГАМК_а с хлоридным каналом в центре (Рисунок 9-21В). Существует много разных подтипов рецепторов ГАМК_а, в зависимости от того, какие субъединицы входят в его состав (Рисунок 9-21C). Субъединицы ГАМК_А-рецепторов иногда также именуются изоформами, и включают а (с шестью изоформами, от а₁ до а₆), ß (с тремя изоформами, от ß₁ до ß₃), у (с тремя изоформами, от у₁ до у₃), 5, s, п, 9 и р (с тремя изоформами, от р₁ до р₃) (Рисунок 9-21С). В этой дискуссии важно то, что в зависимости от наявных субъединиц, функции Г АМК_А-рецепторов могут значительно различаться.

Бензодиазепин-нечувствительные рецепторы Г АМК_а

Бензодиазепин-нечувствительные рецепторы ГАМК_а состоят из а₄, а₆, у₁ или 5 субъединиц (Рисунок 9-21С). ГАМК_А-рецепторы с 5-, а не у-субъединицей плюс а₄ или а₆, не имею сродства с бензодиазепинами. Такие ГАМК_А-рецепторы связываются с другими модуляторами, а именно естественными нейростероидами, а также алкоголем и некоторыми общими анестетиками (Рисунок 9-21C). Участок связывания для этих небензодиазепиновых модуляторов расположен между а и 5 субъединицами, один участок на рецепторный комплекс (Рисунок 9-21C). Две молекулы ГАМК связаны с рецепторным комплексом, на участках, расположенных между а и ß-субъединицах, которые иногда именуются участки ГАМК-агонистов (Рисунок 9-21C). Поскольку участок для модуляторов находится в другом месте от агонистов ГАМК, модуляционный сайт часто именуется аллостерическим (буквально “другой участок”), и агенты, которые с ним связываются, называются аллостерическими модуляторами.

Подтипы рецепторов Г АМК_а, бензодиазепин-нечувствительные (с 5 субъединицами и а₄ или а₆ субъединицами) расположены экстрасинаптически, где они захватывают не только ГАМК, который рассеивается от синапса, но также и нейростероиды синтезированные и высвобожденные глией (Рисунок 9-22). Экстрасинаптические, бензодиазепин-чувствительные ГАМК_А-рецепторы, как полагают, опосредуют тип ингибирования на постсинаптическом нейроне; тонический, в отличие от фазного типа, опосредованного постсинаптическими бензодиазепин-чувствительными рецепторами ГАМК_а (Рисунок 9-22). Таким образом, тоническое торможение может регулироваться окружающим уровнем внеклеточных ГАМК-молекул, которые избежали пресинаптического обратного захвата и ферментативного разрушения. Тоническое торможение, предполагаемо, задает общий тон и возбудимость постсинаптического нейрона и представляет важность для определенных регуляторных событий, таких как нейрональный выброс в ответ на входное возбуждение.

Поскольку ГАМК_А-рецепторы, которые модулируют эти действия, не чувствительны к бензодиазепинам, они вряд ли будут опосредовать анксиолитические действия данных препаратов при различных тревожных расстройствах. Однако, новые гипнотики, а также анестетики нацеленные на эти экстрасинаптические бензодиазепин-нечувствительные ГАМК_А-рецепторы, и возможно, новые синтетические нейростероиды, могли бы когда-нибудь стать современными анксиолитиками. Действительно, сама тревога может частично зависить от наличия необходимого количества тонического ингибирования в ключевых анатомических областях, таких как миндалина и кортикальные области КСТК-петель. Кроме того, естественные нейростероиды могут иметь важное значение в этом тормозном тоне в критических областях мозга. Если этот тон становится дисрегулированным, возможно, что аномальная возбудимость нейронов может стать фактором развития различных тревожных расстройств.

Бензодиазепин-чувствительные Г АМК_А-рецепторы

Бензодиазепин-чувствительные ГАМК_А-рецепторы имеют несколько структурных и функциональных особенностей, которые отличают их от бензодиазепин-

нечувствительных ГАМК_А-рецепторов. В отличие от бензодиазепин-нечувствительных ГАМК_А-рецепторов, для того чтобы рецептор ГАМК_а был чувствительным к бензодиазепинам и, таким образом, стал целью бензодиазепиновых анксиолитиков, он должен содержать две ß- плюс у-единицу - подтип у₂, либо у₃, плюс две а-единицы подтипа ai, а₂ или а₃ (Рисунок 9-21C). Бензодиазепины, по-видимому, связываются с рецепторной областью между субъединицей у_2/3 и а_1/2/3, одна молекула бензодиазепина на рецепторный комплекс (Рисунок 9-21C). ГАМК сама связывается с двумя молекулами ГАМК на рецепторном комплексе с участками ГАМК-агонистов в областях рецептора между a и ß-единицами (Рисунок 9-21C).