Основы психофармакологии

Оланзапин обычно используется в клинической практике на более высоких дозах (> 15 мг/сут), чем первоначально изученные и одобренные для маркетинга препараты (10-15 мг/сут). Поскольку есть смысл, что большие дозировки могут быть связаны не только с большей силой действия (то есть, улучшение клинических симптомов), но и с большей эффективностью (то есть клинический результат, основанный на балансе безопасности и силе действия), особенно при “off-label” применении, где доза может превышать 40 мг/сут. Оланзапин улучшает настроение не только при шизофрении, но также при биполярном расстройстве и терапевтически резистентной депрессии, особенно в комбинации с антидепрессантами, такими как флуоксетин. Свойства антагониста 5HT_2C-с более слабой 5HT₇- и а₂-антагонистической активностью (Рисунки 5-36 и 5-46), особенно в сочетании с 5НТ_2С-антагонистическими свойствами антидепрессанта флуоксетина (смотрите Главу 7), предположительно, могут объяснить некоторые аспекты эффективности оланзапина в подъеме настроения.

Для пациентов со значительным набором веса, или у кого развиваются весомые кардиометаболические симптомы, такие как дислипидемия (повышенный уровень триглицеридов натощак) или диабет, оланзапин принятно считать агентом второй линии. Однако оланзапин может быть подходящим выбором для пациентов, когда агенты с более низкой склонностью увеличивать массу тела или вызывать кардиометаболические осложнения не дают нужного эффекта, поскольку оланзапин часто имеет большую активность, чем другие агенты у некоторых пациентов, особенно на более высоких дозировках, а также для больных, лежащих на стационаре. Решение использовать любой атипичный антипсихотик требует мониторинга не только эффективности, но и рисков, включая кардиометаболические осложнения, и является компромиссом между опасностями и выгодами, которые должны быть определены для каждого конкретного пациента и для каждого отдельного препарата. Оланзапин доступен в качестве таблеток для приема внутрь, порошка для приготовления суспензий для внутримышечных инъекций, а также как долговременное 4-недельное внутримышечное депо.

Кветиапин

Кветиапин имеет химическую структуру, сродную с клозапином, и является антагонистом серотониновых 5HT_2A- и дофаминовых D₂-рецепторов, но обладает несколькими отличительными фармакологическими свойствами, особенно при использовании различных дозировок и пероральных форм (Рисунок 5 -47). Его фармакологическое действие обусловлено комбинированной активностью не только самого кветиапина, но и его активного метаболита, норкветиапина. Норкветиапин сравнительно с кветиапином обладает уникальными фармакологическими свойствами, в частности - ингибированием норадреналинового транспортера (NET) (то есть блокадой обратного захвата норадреналина), антагонизмом 5HT₇-, 5ИТ_2С- и а₂-, а также 5HT_1A-парциальным агонизмом, все эти действия могут способствовать общему клиническому профилю кветиапина, особенно это касается его мощных антидепрессивных эффектов (Рисунок 5-47). Кветиапин обладает очень сложным набором связывающих свойств с многочисленными рецепторами, по отношению ко многим он имеет более высокое сродство, чем с D₂, следовательно, этот препарат являет собой намного большее, чем просто нейролептик.

Разный препарат на разных лекарственных формах?

Кветиапин очень интересный агент, поскольку он действует как несколько различных лекарств, в зависимости от дозы и формы. Кветиапин существует, как препарат немедленного (IR) и пролонгированного высвобождения (XR). IR-форма обладает быстро наступающим эффектом и короткой продолжительностью действия, хотя большинству пациентов нужно принимать его лишь один раз в день, и они обычно делают это на ночь, поскольку кветиапин оказывает наиболее сильный седативный эффект на максимальной пиковой концентрации после его приема, во многом за счет антигистаминных свойств. В некотором смысле это делает его идеальный гипнотиком, но не идеальным антипсихотиком.

На дозе 300 мг в день, предположительно, самая низкая эффективная антипсихотическая доза, кветиапин IR быстро оккупирует 60% D2-рецепторов, что достаточно для антипсихотического действия, но затем этот уровень быстро падает ниже 60% (Рисунок 5-48А). Это значит, что антипсихотический эффект может проходить после нескольких часов или требует приема препарата более одного раза в день, или же нужны высокие дозы для поддержания адекватного захвата D2-рецепторов выше 60% на протяжении суток, так как происходит падение уровня препарата в плазме крови (Рисунок 5-48A). Напротив, на 300 мг в сутки, XR-форма кветиапина медленнее достигает своего пика, но достаточно быстро заполняет 60% D₂, что должно быть эффективным при менее мощной седации в сравнении с IR-формой, а его продолжительность действия выше порога 60% значительно дольше, чем для кветиапина IR (Рисунок 5-48A).