Основы психофармакологии

Мама Медведь является неожиданным медведем во многих отношениях. Хотя он и разработан как антипсихотик, у кветиапина были отмечены также антидепрессивные эффекты на пациентах с биполярной и униполярной депрессией, кроме помощи в засыпании, и при отсутствии психотических симптомов. На протяжении времени клинические испытания неоднократно демонстрировали, что в диапазоне 300 мг, кветиапин обладает свойствами некоторых из наиболее надежных антидепрессантов для лечения биполярной депрессии. Вначале это не имело никакого фармакологического смысла для антагониста 5HT_2A-D₂ с антигистаминными свойствами, но затем был обнаружен активный метаболит норкветиапин с его ингибированием обратного захвата норадреналина и свойствами 5HT₂c-антагониста, большими, чем у самого родителя -кветиапина. Эти два механизма могут индивидуально увеличить выпуск, как дофамина, так и норадреналина, и, по-видимому, имеют синергические действия в дозах ниже тех, которые вызывают 60% захвата D₂ (Рисунки 5-50C и D). Кроме того, кветиапин обладает 5ИТ_1А-парциальным агонизмом и свойствами 5HT₇,- а₂- и 5НТ_1В/0-антагониста, также теоретически связанными с антидепрессивным эффектом. Эти сопутствующие многочисленные фармакологические действия теоретически объясняют, что происходит, когда приходит Мама Медведь - 300 мг. Это представляет собой большой сдвиг парадигмы для лекарственного средства первоначально разработанного для лечения шизофрении. Хотя как IR (Рисунок 5-50C), так и XR (Рисунок 5-50D), как представляется, имеют антидепрессивную активность, XR-форма обладает более последовательным суточным захватом, как относительно 5НТ_2С-рецепторов, так и норэпинефриновых транспортеров, а также других ключевых рецепторов, и поэтому теоретически эта форма является предпочтительной при лечении депрессии. Кветиапин одобрен для лечения как биполярной депрессии, так и в качестве аугментации SSRI/SNRI при униполярной депрессии, недостаточно реагирующей на монотерапию SSRI/SNRI. Таким образом, комбинация кветиапина с другими антидепрессантами при лечении униполярной терапевтически резистентной депрессии может обладать тройной моноаминовой активностью с увеличением серотонина (при помощи SSRI/SNRI), дофамина и норадреналина (последние два моноамина теоретически увеличиваются благодаря 5НТ_2С-антагонистической активности кветиапина/норкветиапина, а также кветиапина плюс блокады SNRI NET в префронтальной коре), одновременно избавляя от симптомов бессонницы и тревоги благодаря антигистаминному действию (Рисунок 550C и D).

Наконец, Папа Медведь - 800 мг кветиапина, который полностью насыщает как H_r гистаминовые, так и 5HT2A-рецеш'оры одновременно, но оккупирует более 60% D₂ на форме XR (сравните Рисунок 5-50E и F). Значительное заполнение рецепторов связанных с антидепрессивной активностью происходит также на любой форме, но этот уровень блокады 5HT₂c и норадреналинового транспортера не существенный для антидепрессивных свойств, так как большинство исследований показывают, что даже 300 мг один раз в день имеет такую же антидепрессивную эффективность, как 600 мг. Доза 800 мг (Рисунок 5-50Е и F) является реальной антипсихотической дозой, однако она зачастую чрезмерная и хуже переносимая при лечении депрессии. Независимо от дозы и формы, кветиапин “очень атипичный”, поскольку он практически не вызывает EPS на любых дозировках, а также не повышает пролактин. Таким образом, кветиапин, как правило, является предпочтительным атипичным антипсихотическим агентом для пациентов с болезнью Паркинсона, которые нуждаются в лечении психоза (как и клозапин). Кветиапин может привести к увеличению веса, особенно при употреблении средних и высоких дозировок, поскольку он блокирует рецепторы H (Рисунок 5-47); антагонистические свойства 5HT_2C активного метаболита норкветиапина также способствуют этому (Рисунок 5-47). Кветиапин может повышать уровень триглицеридов натощак и резистентность к инсулину, с промежуточным риском по сравнению с другими атипичными антипсихотиками, предположительно, за счет того же неизвестного гипотетического фармакологического механизма, активного для некоторых других атипичных антипсихотиков (рецептор X на Рисунках 5-42 и 5-47).

Азенапин

Азенапин является одним из новых атипичных антипсихотиков (Рисунок 5-51). Он имеет химическую структуру, сродную с антидепрессантом миртазапином и обладает несколькими связывающими фармакологическими свойствами миртазапина, особенно 5HT_2A-, 5HT_2C-, И!- и а₂-антагонизмом, плюс многими другими свойствами, которые миртазапин не имеет, особенно антагонизм D2, а также действия на дополнительные подтипы серотониновых рецепторов (Рисунок 5-51). Это говорит о том, что азенапин антипсихотик с антидепрессивной активностью, но только антипсихотичес-кие/антиманические действия были доказанны.