Основы психофармакологии

Азенапин необычен тем, что он представлен как сублингвальный препарат, поскольку имеет очень плохую биодоступность при проглатывании, из-за обширного метаболизма первого прохождения. Площадь поверхности полости рта для пероральной абсорбции может ограничивать размер дозы и степень всасывания лекарственного средства на высоких дозах, поэтому азенапин обычно принимают два раза в день, несмотря на длительный период полувыведения. Поскольку он быстро абсорбируется сублингвально, и его концентрация практически сразу достигает пикового уровня, в отличие от аналогичных пероральных форм других антипсихотиков, таких как оланзапин, которые просто быстро растворяются во рту, но за этим следует задержка поглощения. Теоретические соображения и анекдотические наблюдения показывают, что азенапин можно использовать как быстродействующий оральный PRN (по мере необходимости) для быстрого “подъема” некоторых психотических и раздраженных пациентов, не прибегая к инъекции. Один из побочных эффектов сублингвального приема у некоторых пациентов это гипестезия; кроме того, пациенты не должны есть или пить в течение 10 минут после сублингвального приема, чтобы избежать выведения препарата из полости рта в желудок, где интенсивный метаболизм первого прохождения приведет к минимальной биодоступности лекарственного средства. Азенапин может быть седативным, особенно при первом приеме, но не имеет высокой склонности к EPS и увеличению веса/дислипидемии, несмотря на его 5HT2c-антагонизм плюс более слабые антигистаминные свойства.

Антагонистические действия азенапина при 5HT₂c, 5HT₇, 5HTi_B/d и а₂ с частичным антагонизмом 5НТ1_А-рецепторов, а также анекдотические клинические отчеты, предоставляют перспективу демонстрации антидепрессивной активности азенапина. То есть, антагонизм 5НТ_2С-рецепторов высвобождает дофамин и норадреналин в префронтальной коре, что гипотетически облегчает симптомы депрессии. Механизм этого показан на Рисунках 5-52A и 5-52B. Воздействие серотонина на 5HT_2C- и на GABA-интернейроны - как в стволе мозга, так и в префронтальной коре - вызывает высвобождение GABA на норадреналиновые и дофаминовые нейроны, что впоследствии ингибирует высвобождение нейромедиаторов из этих нейронов. Эти 5НТ_2С-рецепторы на уровне ствола мозга показаны на Рисунок 5-52A. Когда 5НТ_2С-рецепторы заблокированы, это дезингибирует высвобождение норадреналина и дофамина в префронтальной коре, что теоретически имеет антидепрессивный эффект (Рисунок 5-52B). Доказанные антидепрессанты, такие как агомелатин, миртазапин и другие обладают свойствами антагониста 5HT_2C.

Не только у азенапина (но, и у других атипичных антипсихотиков) имеется антагонистическая 5НТ_2С-активность (Рисунок 5-51). Также у азенапина есть множество других мощных фармакологических свойств, теоретически связанных с антидепрессивной активностью, таких как предикция уровней норэпинефрина, серотонина и дофамина через а₂ (смотрите Главу 7) и потенциальное повышение уровня серотонина в присутствии блокаторов повторного захвата SSRI/SNRI с помощью 5HT_1B/d-, а также 5НТ₇-антагонизма (смотрите Главу 7). Эти связывающие свойства и действия азенапина на моноамины в доклинических моделях оказались полезны и при отрицательных симптомах шизофрении; также ранние исследования доказали, что азенапин более эффективен, чем просто компаратор для лечения отрицательных симптомов, однако это не было продублированно за счет новых исследований. Привлекательный теоретический антидепрессивный фармакологический профиль азенапина также адекватно изучен на пациентах с резистентной или биполярной депрессией.

Зотепин

Зотепин - это атипичный антипсихотик, доступный в Японии и Европе, но не в США. Имеет химическую структуру, сродную с клозапином, но с некоторыми различиями в фармакологических (Рисунок 5-53) и клинических свойствах. Хотя он и классифицируется как атипичный антипсихотик, тем не менее, на нем наблюдались некоторые EPS, как и повышение уровня пролактина. Как и у клозапина, существует повышенный риск судорог, особенно на высоких дозах, а также набор веса и чрезмерная седация. Зотепин, вероятно, увеличивает риск резистентности к инсулину, дислиидемии и диабета, но эти побочные эффекты не были достаточно изучены. В отличие от клозапина, пока нет четких доказательств того, что зотепин эффективен для пациентов, которые не реагируют на обычные антипсихотические средства. Дозировка зависит от продолжительности интервала QT и, как правило, он принимается три раза в день. Зотепин - антагонист рецепторов 5НТ_2С, а₂ и 5НТ7, слабый парциальный агонист 5НТ_1А, а также слабый ингибитор обратного захвата норадреналина (норадреналиновый транспортер ИЕТ) (Рисунок 5-53). У него предполагается наличие потенциальных антидепрессивных эффектов, которые еще не были подтверждены в клинических испытаниях.

“Доны”

Рисперидон