Портреты из библиотеки герцога Федерико Монтефельтро

Собор в Базеле к этому времени заканчивал свою историю. В 1448 году он переместился в Лозанну. В 1449 Базельский собор признал папу Николая V, Феликс отменил свои буллы, в которых предавал анафеме Евгения и Николая, а затем отрёкся. В награду за отречение его сделали кардиналом, и он мирно умер в Женеве в 1451 году.

В начале своего правления папа Николай V отправил Энея в Северную Германию, уговаривать германских баронов принять участие в крестовом походе против турок. Задача оказалась невыполнимой.

В 1451 году Пикколомини встречался с «богемскими еретиками» и дважды побывал в Таборе, главном городе гуситов. Убедить отступников в их заблуждениях и возвратить их в лоно католической церкви ему не удалось.

Возможно, Эней был первоначально уверен в своём красноречии и в силе «истинного слова», но после переговоров пришёл к выводу, что разговаривать с еретиками бесполезно.

Эней побывал у таборитов по дороге в Италию, куда он направлялся для организации коронации Фредерика III. Ему также предстояло организовать женитьбу императора на португальской принцессе Элеоноре.

Пикколомини всячески поддерживал желание Фредерика III короноваться в Риме. По его мнению, союз императора и папы римского мог вдохновить европейские государства на новый крестовый поход. Мифологическое двойное величие Рима продолжало притягивать. Фредерик III также мечтал восстановить ушедшее в небытиё имперское влияние, ибо даже в исконно имперских владениях – Австрии, Венгрии, Богемии и Моравии были свои короли, не подчинявшиеся Фредерику III. Угроза отлучения от церкви на фоне схизмы всеми открыто игнорировалась.

Эней Пикколомини устроил огромный спектакль. В городе Сиене император встретился со своей невестой – португальской принцессой Элеонорой. До этого Пикколомини пришлось успокаивать испуганных итальянцев, в том числе и жителей родной Сиены, боявшихся, что император со своим войском уничтожит их свободы и самоуправление. Но всё кончилось благополучно. Из Сиены Фредерик III проследовал в Рим. 19 марта 1452 года папа Николай V торжественно возложил императорскую корону на голову Фредерика III. Казалось, коронация прекрасно продемонстрировала вечный союз церкви и императора. Однако это была последняя в истории коронация императора Священной Римской империи в Риме.

Летом 1453 года находясь в Триесте, Эней Пикколомини узнал о падении Константинополя. Папа Николай V выпустил буллу, в которой назвал Мехмеда II предтечей Антихриста и обещал отпущение грехов всем, кто примет участие в священной войне. Но папа не смог уговорить европейских правителей помириться друг с другом и объединить усилия в борьбе с турками. Император Фредерик III ни по своему характеру, ни по своим ресурсам в лидеры Европы не годился. В момент кризиса оба традиционных христианских лидера не обладали достаточной властью для организации крестового похода. Решительности и военных талантов у папы и императора тоже не было. У Николая V все мысли были направлены на упрочение славы Рима, на культурное превосходство Италии по сравнению с грубыми варварами, например, из Германии, и потому он не очень торопился с крестовым походом. Он собирал деньги на крестовый поход, но тратил их на восстановление Рима.

В 1455 году к власти пришёл новый папа Каликст III. Во время его недолгого правления Пикколомини смог вернулся в Италию. В декабре 1456 года папа сделал его кардиналом.

В 1458 году месяца за два до своего избрания папой Пикколомини написал «Историю Богемии» (Historia Bohemica), в которой изложил свои взгляды на богемскую ересь. Он считал важным защитить официальную позицию церкви. В своей книге Эней настаивал, что именно практикуемая в Таборе религиозная практика гуситов является источником ереси, беспорядков и преступлений. Так называемые «реформаторы церкви» (явно камни в огород Собора), по мнению Энея, разрушали истинную веру и души людей. Богемцев совратили неверные теологи, начиная с Яна Гуса и кончая епископами Табора. Он обрисовал одноглазого Яна Жижку как демонического предводителя заблудшего народа. Слепой народ с радостью следовал за своим слепым вождём. Смерть Жижки не остановила безумные заблуждения людей. Эней Пикколомини пришёл к выводу, что для уничтожения ереси необходимо аннулировать достигнутые на Соборе в Базеле соглашения 1433 года. Весной 1462 года он объявил их недействительными. Тем самым была подготовлена новая вспышка религиозной войны, начавшаяся весной 1467 года уже после смерти Пия II, во время правления следующего папы Павла II.