Главным сторонником соглашения с византийской стороны, несомненно, являлся император Иоанн VIII Палеолог, рассчитывавший на военную помощь Запада. Греки были настроены защищать свои религиозные убеждения, но после усиленного давления сдали позиции. Как известно, греки уступили латинянам по многим пунктам и признали главенство папы римского. По всеобщему мнению два человека, а именно Виссарион и Исидор Киевский, оказали наибольшее влияние в деле подписания унии греческой делегацией. В апреле 1439 года Виссарион произнёс «Речь о единении», в которой озвучил все уступки, сделанные греками. Это был поворотный момент в ходе Флорентийского Собора, а также в жизни Виссариона. Более всего сопротивлялся подписанию унии Марк Эфесский, он – единственный из митрополитов, кто её не подписал.
В июле 1439 года папа Евгений выпустил буллу «Да возрадуются Небеса», в которой объявил о религиозном союзе Восточной и Западной церквей. На заседании Собора текст унии на латинском языке зачитывали кардинал Чезарини и на греческом языке Виссарион. Во время окончательного оглашения унии Марк Эфесский находился под домашним арестом. Испытывая внутреннее недовольство и чувствуя недостаточную убедительность аргументации, греки наотрез отказались предать анафеме тех, кто отверг унию. Как заявил митрополит Трапезундский: «Достаточно того, что свершилось дело, на которое, как я полагаю, не следовало бы нам соглашаться и в мыслях».
На тот момент не менее драматичным было положение у папы Евгения IV. В Священной Римской империи, во Франции, в Кастилии, Португалии, Арагоне, Шотландии, Польше, в Скандинавских королевствах и в обоих королевствах Сицилии продолжали считать Собор в Базеле единственным легитимным Собором. Делегаты от церквей, светских властей и от университетов остались в Базеле. В Ферраре, а затем во Флоренции заседали в основном итальянские епископы. Из иностранцев присутствовали несколько священников, работавших в курии и представлявших на Соборе только самих себя, а не делегировавшие их земли. Даже англичане, в пику французам сразу признавшие Собор в Ферраре, своих делегатов не прислали, сославшись на денежные трудности. Евгению IV ещё предстояла долгая борьба за признание своих прав как главы католической церкви. Его главным козырем станет подписанный договор с Византийской церковью.
Первым признаком перелома в общественном мнении и признания Евгения IV истинным папой стал восторженный отклик итальянцев на решения Флорентийского Собора. Доказательством умонастроения являются картины художников тех времён. В итальянском городке Ареццо в церкви Святого Франциска сохранились великолепные фрески Пьеро делла Франческа. На одной из картин изображена встреча царицы Савской с царём Соломоном. Благородная красавица царица Савская склонила голову перед мудрым царём Соломоном. Легенда трактовалась как символ примирения и признания восточной церковью превосходства католической церкви.
За заслуги в деле единения церкви папа Евгений IV назначил Виссариону годовую пенсию. Он обещал дополнительное вознаграждение, в случае если Виссарион выберет проживание в Риме. Первоначально Виссарион отказался и вернулся в Константинополь.
Унию в Византии приняли враждебно. По приезду на родину греческие священники, подписавшие унию, каялись и переходили обратно в православие. Виссарион каяться не стал и уехал в Италию.
18 декабря 1439 года папа Евгений IV сделал Виссариона кардиналом, за его «благоразумную податливость», по определению Гиббона. Ходатайства о его избрании подписали кардиналы Джулиано Чезарини и Доменико Капраника. В декабре 1440 года во Флоренции Виссарион принял знаки кардинальского отличия. Он стал называться кардиналом Никейским.
В 1440 году Исидор Киевский по прибытии в Москву был лишён звания митрополита и заключен в тюрьму. Ему удалось бежать и добраться до Рима, где он был с большим почётом принят папой Евгением IV. Исидора Киевского также избрали кардиналом.
Переход Виссариона и Исидора Киевского в католическую веру большинство православных расценили как предательство. Но были и такие, кто искренне верил, что после объединения церквей вера стала единой и, значит, никакого «перехода» как бы и не было. Назначение греческих митрополитов Виссариона и Исидора кардиналами само по себе являлось беспрецедентным событием (хотя, естественно, с точки зрения восточных христиан совершенно недостаточным для предполагаемого руководства громадной православной общиной). Оптимисты ещё несколько лет могли полагать, что окончательное согласие среди верующих будет достигнуто и европейцы помогут единоверцам в борьбе с мусульманами. До разгрома в Варне устранение турецкой угрозы не выглядело безнадёжным. Но уже в 1443 году патриархи Иерусалима, Антиохии и Александрии объявили о незаконности Флорентийского Собора и назвали патриарха Византии еретиком.
Виссарион остался на Западе. Он продолжал трудиться, как он верил, на благо единства христианских церквей и надеялся, что религиозный союз православия и католичества станет постоянным.