Сын Цицерона Марк не знал, идти ли ему воевать в Испанию под предводительством Цезаря, или жить собственным домом в Риме. Цицерон посоветовал уехать учиться в Афины, и в марте 45 года Марк отправился в Грецию. Эта поездка сохранила ему жизнь.
Чтобы отвлечься от горестей, Цицерон продолжал писать трактаты по философии.
У Цицерона с Юлием Цезарем были сложные отношения. Цезарь как умный политик добивался расположения Цицерона, а Цицерон поддерживал некоторые планы Цезаря. Они переписывались. Оба деятеля были прекрасными ораторами и хорошими писателями. Возможно, короткое время Цицерон был увлечён Цезарем. Однако из его писем близкому другу Аттику видно, насколько Цицерон ненавидел Цезаря. Он считал Цезаря деспотом, а его поведение преступным. Объявление Цезаря богом вызвало отвращение у Цицерона. Однако Цицерон добивался расположения всесильного диктатора и за три месяца до мартовских ид принимал Цезаря у себя в доме.
15 марта 44 года Юлий Цезарь был убит.
Цицерон не участвовал в заговоре, хотя был личным другом Брута. Отношение Цицерона к диктатуре Цезаря было известно всем. После убийства Цезаря Цицерону остался год жизни. Сохранилась записка, написанная в спешке и посланная Цицероном одному из заговорщиков через несколько часов после убийства (Lett. Familieres, Livre VI,XV,1):
Вечером того же дня Цицерон встретился с заговорщиками. 16 марта – день беспорядков в Риме. Рим разделился. Заговорщики обратились к народу. В ответ Марк Антоний собрал верные ему войска и ветеранов Юлия Цезаря. Вечером 16 марта войска заняли Форум, и разъярённые ветераны Цезаря громили город. Заговорщиков охраняли гладиаторы Марка Брута. Кальпурния, вдова Цезаря, передала все государственные бумаги и значительную сумму денег Марку Антонию.
17 марта состоялось заседание сената. Цицерон пытался найти компромисс для выхода из тупиковой ситуации. Он предложил всеобщую амнистию, которую сенат подтвердил. Марк Антоний, со своей стороны, предложил для сохранения мира и порядка ратифицировать все акты Юлия Цезаря. Попытка Цицерона влиять на ход событий длилась один день. После этого собрания в сенате Цицерон в очередной раз ушёл из политической жизни.
Полгода до убийства Цезаря и полгода после убийства – время, когда Цицерон сочинил практически все свои философские произведения. Большинство из них Цицерон написал в своём любимом Тускуланском имении. Труды Цицерона того времени частично остались целиком, частично раздроблены на цитаты и рассыпаны по работам христианских богословов. Именно они служили основным источником античных философских идей вплоть до XIII века. Письма и речи Цицерона, более известные в настоящее время, привлекли внимание интеллектуалов в XIV столетии, когда благодаря Петрарке началась охота за манускриптами с работами Цицерона.
7 апреля Цицерон покинул Рим. Радость в связи с убийством Цезаря сменилась мрачным настроением, так как он понимал, что ситуацию берёт под контроль Марк Антоний. Цицерон принял решение уехать в Грецию к сыну. Он добрался до города Помпеи и отправился на корабле в Сиракузы. Во время плавания работал над очередным философским сочинением. Из Сиракуз он пытался отплыть на корабле в Грецию, но из-за шторма был вынужден вернуться. К нему пришло письмо от его друга Аттика, укорявшего Цицерона в том, что тот оставил свою страну в трудную минуту. Цицерон вернулся в Рим, где его восторженно встретили сограждане.
Больше литературной деятельностью Цицерон не занимался. В течение четырёх месяцев Цицерон фактически руководил государственной политикой. Он был популярен как никогда. Его считали последним защитником республики. В это же время в Риме появился Октавий, приёмный сын Юлия Цезаря, и заявил о своём праве на управление государством. Своими знаменитыми Филиппиками Цицерону удалось убедить сенат признать Марка Антония вне закона. Но реальная политика уже давно не делалась речами в сенате. Исход дела решался с помощью оружия на полях сражений между войсками Марка Антония и Октавия.
Цицерон некоторое время сотрудничал с Октавием, официальным наследником Цезаря, будущим императором Августом. Цицерон вычислил правильно: именно Октавию суждено стать победителем. Но Октавию в его борьбе за власть стал выгоден союз с Антонием, и он «уступил» Цицерона Марку Антонию. Цицерона, как противника союза Октавия и Марка Антония, внесли в проскрипционный список. Цицерон пытался бежать, но был пойман и казнён. Ему отрубили голову и руку.