В начале правления Нерона Сенека написал трактат «О милосердии» и посвятил его молодому императору. Республика, как форма правления, скомпрометировала себя беспорядками и гражданской войной, оставив травму в сознании государственных деятелей. Единовластное правление мыслилось как залог стабильности. Но при таком правлении возникала опасность тирании. В своём трактате Сенека утверждал, что при абсолютной власти добродетель правителя является единственным ограничением на его власть, а милосердие абсолютного монарха – единственная надежда подданных, чья жизнь у него в руках.
Милосердие, по определению Сенеки – это сдержанность ума в тот момент, когда у него есть возможность отомстить. («О милосердии» II.3.1) По мнению Сенеки, милосердие является императорской добродетелью, так как её проявление является доказательством наивысшего статуса императора, его абсолютной власти. Трактат даёт представление о взглядах Сенеки на управление государством. К сожалению, часть работы пропала. В Средние века по трактату Сенеки изучали образ наилучшего правителя.
В XIV веке император Священной Римской империи проживал к северу от Альп, а папа римский в Авиньоне. Итальянские города приобрели независимость. Вопросы управления государством, также как и образ идеального христианского принца, стали любимыми темами, обсуждавшимися итальянскими гуманистами. Открытие древних латинских работ, в которых схожие темы рассматривались как светские, а не религиозные, придавало дискуссиям остроту и злободневность. Среди таких работ трактат Сенеки «О милосердии» пользовался особой популярностью.
В 57 году Сенека получил высшую должность консула. Приблизительно в это время Сенека женился во второй раз. Его первая жена умерла ещё до его ссылки на Корсику.
Если Цицерона от забвения спасли философские работы и трактаты по риторике, которыми широко пользовались и постоянно цитировали отцы христианской церкви, то сохранение трудов Сенеки произошло благодаря таинственной связи Сенеки с апостолом Павлом. В чём именно состояло переплетение их жизней, прояснить так и не удалось.
Наиболее достоверным источником биографии апостола Павла является Библия. Павел принял христианство через несколько лет после казни Христа. Он был евреем, римским гражданином и единственным образованным человеком среди апостолов. Павел много путешествовал, проповедуя новую религию. Против Павла несколько раз выдвигались обвинения в нарушениях иудейской религии и осквернении церкви. В 52 году брат Сенеки Галлион отказался рассматривать выдвинутое евреями обвинение против Павла. Через несколько лет с подобной жалобой на Павла евреи обратились к губернатору Иудеи. Похоже, губернатор и не приступал к рассмотрению жалобы. Он отправил Павла, как римского гражданина, сначала в Кесарию, а затем в Рим. Павел был доставлен к начальнику гвардии Бурру (а, значит, и к Сенеке). Далее начинаются странности. Павел арестован не был и свободно общался со своими единомышленниками.
Существует переписка Сенеки с апостолом Павлом. Приблизительно через триста лет после смерти Сенеки о ней упоминает Иероним. В своей книге «О знаменитых мужах» он пишет, что поместил Сенеку в список церковных писателей только из-за известных посланий апостола Павла к Сенеке и Сенеки к апостолу Павлу. Упоминает о письмах и Августин.
У современных историков не вызывает сомнений, что дошедшая до наших дней переписка является подделкой. Ни Сенека, ни апостол Павел этих писем не писали. Наиболее вероятным поводом её создания было желание автора причислить знаменитого философа к сторонникам христианства. Тем не менее, мог ли Иероним, филолог и историк, не заметить, что письма поддельные? Настоящие литературные творения апостола Павла и Сенеки были хорошо известны. Сейчас уже невозможно ответить на этот вопрос. К тому же есть вероятность, что дошедшие до нас письма составлены ещё позднее, то есть уже после смерти и Иеронима, и Августина, а Иероним упоминает о каких-то других письмах, нам неведомых.
В 59 году произошло убийство Агриппины, матери Нерона. Сенека написал для Нерона текст выступления в сенате с оправданием преступления.
В 61 году в Риме начались беспорядки. В одном из домов раб убил господина. Обычай требовал, чтобы в отместку были убиты все рабы, принадлежащие господину. В том конкретном случае речь шла о богатом человеке, в доме которого находилось около четырёхсот рабов, среди них были женщины и детей. Сочувствие рабам грозило перейти во всеобщее неповиновение. Казнь пришлось совершать под охраной войск.