В 62 году умер Бурр. Ходили упорные слухи, что его отравил Нерон. Сенека попросил разрешения уйти в отставку, предложив при этом передать всё своё громадное имущество императору, но получил отказ. После смерти Бурра Сенека жил практически в одиночестве, погружённый в научные занятия, хотя официально принадлежал двору.
В 64 году произошло новое несчастье – страшный пожар Рима. Народная молва приписывала поджог Нерону. Кто-то мешал тушить пожар, кто-то видел в пожаре перст Божий. Антиримские настроения переплелись с верованиями об огненном искушении, о конце света и геенне огненной.
Римскому историку Тациту во время пожара было семь лет. Позднее он вспоминал, что нашлись люди, которые «открыто кидали в еще не тронутые огнем дома горящие факелы, крича, что они выполняют приказ, либо для того, чтобы беспрепятственно грабить, либо и в самом деле послушные чужой воле» (Тацит «Анналы» XV, 38).
После пожара последовали ужасные казни. Официальная версия властей гласила, что Рим подожгли злоумышленники, принадлежавшие к тайным организациям.
Апостолы Пётр и Павел были казнены в Риме. Была ли связана казнь Петра и Павла совершена в связи с обвинениями христиан в поджоге Рима? Когда были казнены апостолы? Точных данных нет. Климент Римский, один из первых христианских историков (конец I – начало II веков), называет причиной гибели Петра и Павла зависть, при этом не уточняет, чья именно.
Христианский историк Евсевий Кесарийский, живший в конце III – начале IV века, в своей «Церковной истории» (кн. 2, 25) пишет, что казнь апостолов произошла во время правления Нерона. Однако Евсевий Кесарийский вообще не упоминает о пожаре.
Павел Орозий в своей «Истории против язычников» рассказывает и о пожаре, и о преследовании христиан, но трактует эти два события как совершенно не связанные друг с другом. Орозий жил в начале V века и все сведения о пожаре давно утонули в легендах.
После пожара Сенека пожертвовал значительную часть своего состояния на восстановление Рима. Он опять попросил об отставке и опять получил отказ.
Через год после пожара, в 65 году, против Нерона был организован заговор. В заговоре приняли участие девятнадцать сенаторов и большое число военных, всего более двухсот заговорщиков. Участвовал ли в заговоре семидесятилетний Сенека, неизвестно. Мнения исследователей рознятся от признания полной невиновности Сенеки до предположения, что именно его прочили в императоры. Одним из лидеров заговора был поэт Лукан, сын младшего брата Сенеки. После раскрытия заговора Нерон приказал Сенеке покончить жизнь самоубийством. Оба его брата и Лукан по приказу Нерона также покончили жизнь самоубийством.
Несмотря на близость к Нерону, Сенеку никогда не обвиняли в преследовании христиан. Более того, позднейшие церковные деятели утверждали, что он тайно исповедовал христианство. Сенека никогда и нигде не упоминает христиан. У него есть одна-единственная фраза, которую, казалось бы, можно трактовать как сочувствие христианским идеям. На неё натыкаешься в первой же главе работы Сенеки «О гневе».