Перенос игры на GameCube, использующей диски в качестве носителя, по закону подлости вызвал проблемы с загрузками, от которых избавляли картриджи Nintendo 64. Однако, как Миками объяснил журналу CVG, Production Studio 3 и Tose смогли оптимизировать Resident Evil Zero так, чтобы время загрузок оставалось минимальным даже в случае переключения между Ребеккой и Билли. Прочие элементы игры по части дизайна приближались к ремейку Resident Evil, поскольку оба релиза использовали тот же движок и инструменты разработки. Впрочем, благодаря увеличенному (из-за более поздней даты выхода) времени работы над проектом, а также упомянутому ранее большему бюджету, Resident Evil Zero выглядела лучшей игрой из двух. Поскольку после переноса Resident Evil Zero на GameCube на пути команды разработчиков не возникало серьезных препятствий, Capcom в итоге смогла выпустить игру в ноябре 2002 года.
Несмотря на технологические достижения, Resident Evil Zero по ряду причин заработала спорную репутацию как у фанатов серии, так и у критиков. Capcom позиционировала игру как приквел и как часть серии, которая должна была дополнять оригинальную Resident Evil, однако, несмотря на присутствие в игре Ребекки и остальных членов команды «Браво» отряда S.T.A.R.S., оставалось впечатление, что Resident Evil Zero ничего не добавляла основной истории. Главный злодей, которого герои игры изначально принимают за молодую реинкарнацию одного из основателей корпорации «Амбрелла» доктора Джеймса Маркуса, на деле оказывался стаей огромных пиявок, научившихся принимать человеческое обличье. Их создал сам Маркус в результате экспериментов с Т-вирусом. Игрок узнает, что чудовище выбрало форму доктора, потому что после убийства Маркуса за десять лет до событий игры одна из пиявок питалась его мозгом и другими останками тела, отчего в процессе переняла часть воспоминаний ученого. Даже по стандартам серии Resident Evil сюжетная линия с пиявками, похоже, устанавливала новую планку того, насколько абсурдным может быть главный злодей, что не понравилось многим фанатам.
Игроки также критиковали геймплей Resident Evil Zero за недостаток оригинальности. Некоторые из загадок и отдельных игровых элементов сильно походили на те, что уже встречались в предыдущих частях серии. К примеру, игрокам нужно было обнаружить комнату, скрытую за стеной и открывающуюся после проигрывания на фортепиано определенной мелодии (концепция из оригинальной Resident Evil), найти секретный проход, спрятанный за портретом главного антагониста (с чем игроки сталкивались в Resident Evil CODE: Veronica), установить верное напряжение на электрической панели (Resident Evil 2) и драматично разделаться с финальным боссом при помощи магнума (Resident Evil 3: Nemesis). Из-за подобных элементов Resident Evil Zero вызывала легкое, но при этом стойкое чувство дежавю.
Изменения в геймплее также встретили смешанной критикой. В то время как возможность оставлять вещи в случайной точке карты в любой момент казалось удобным, отсутствие привычных ящиков для предметов создавало новую проблему. Зачастую игрокам приходилось заново преодолевать значительные расстояния для того, чтобы поднять оставленные ранее объекты, необходимые для дальнейшего прохождения. Вдобавок, так как у Ребекки и Билли было всего по шесть слотов для вещей (в сравнении с более привычным количеством в восемь или десять слотов), распределение предметов в инвентаре зачастую требовало больше времени. Кроме того, некоторые из объектов, в том числе самые мощные в игре виды оружия и отдельные ключевые предметы, такие как гарпун, занимали по два слота инвентаря, из-за чего у игроков часто заканчивалось доступное место, и им приходилось выбрасывать вещи на землю, а позже возвращаться за ними. Некоторые критики считали, что частый и утомительный бэктрекинг в конечном счете вредил темпу игры. Наконец, фанаты часто ругали Resident Evil Zero за то, что оригинальных или остроумно спроектированных загадок было мало, если не сказать, что они вовсе отсутствовали. В своем обзоре Resident Evil Zero для IGN Мэтт Касамассина писал: «Ремейк обновлял ставшую уже классической игру, одновременно вызывая чувство ностальгии и до чертиков пугая игрока. А теперь мы получили совершенно новую часть со старыми проблемами. Более того, управление стало хуже, а головоломки – глупее. Это вообще ни разу не круто».