Старение. Профессиональный врачебный подход

   Это касается тетрациклинов, бензодиазепинов и барбитуратов. Важным аспектом распределения препарата является его связывание с белком, так как только несвязанный препарат может диффундировать в ткани или выводиться из организма. Старение организма сопровождается уменьшением содержания альбуминов в плазме крови в среднем на 10–15 %. Гипоальбуминемия приводит к уменьшению связанной фракции препарата и увеличению концентрации свободной фракции, что повышает эффективность лекарственного средства, увеличивает возможность передозировки, появления токсических и побочных реакций.

   Концентрация многих препаратов в плазме у больных пожилого возраста существенно возрастает, иногда достигая токсического уровня, особенно у препаратов с небольшой терапевтической широтой. Это имеет значение для лекарстве нных средств, преимущественно кислот, обладающих высокой степенью связывания с белками плазмы (более 80 %): β-адреноблокаторов, сульфаниламидов, салицилатов, сердечных гликозидов (дигоксин, дигитоксин), бензодиазепиновых транквилизаторов, антикоагулянтов непрямого действия, противодиабетических средств, наркотических анальгетиков, противосудорожных препаратов. В то же время у пожилых наблюдается тенденция к увеличению концентрации α1-кислого гликопротеина, связывающего лекарственные средства, преимущественно основания, что, наоборот, может замедлять фармакологическое действие.

   Помимо чисто фармакокинетических процессов, распределение лекарственных средств у пожилых изменяют также циркуляторные нарушения: снижение сердечного выброса, замедление кровотока и перераспределение регионального кровотока, изменение тканевой проницаемости.

   Лекарственный метаболизм у пожилых

   У лиц пожилого и старческого возраста биотрансформация лекарственных средств замедлена вследствие атрофии паренхимы печени и уменьшения количества активных гепатоцитов, снижения активности микросомальных ферментов и извращения метаболизма. Масса печени в возрасте старше 65 лет снижается на 25 %, а печеночный кровоток – почти на 35–45 % по сравнению с лицами молодого и среднего возраста. Эти существенные изменения приводят к увеличению биодоступности лекарственных средств и повышению концентрации в плазме. Вследствие снижения печеночного клиренса изменяется период полувыведения для препаратов как с быстрым, так и с медленным метаболизмом. Эти изменения имеют наибольшее практическое значение для психотропных препаратов, наркотических анальгетиков, β-адреноблокаторов, антикоагулянтов, антиаритмических препаратов, нестероидных противовоспалительных средств.

   Более значительно нарушается I фаза печеночного метаболизма – несинтетические реакции (окисление, гидролиз), осуществляемые системой микросомальных ферментов цитохрома Р450 (для β-блокаторов, антагонистов кальция, теофиллина). Для II фазы печеночного метаболизма – синтетических реакций (конъюгации) – нарушения менее существенны, преимущественно изменяется активность глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы (для нестероидных противовоспалительных средств, бензодиазепинов).

   Нарушения метаболизма могут сопровождаться образованием атипичных метаболитов лекарственных средств (например, парацетамола, спиронолактона), порой более токсичных. Кроме того, пожилые бо льные более чувствительны к повреждающему действию лекарственных средств (парацетамола и других нестероидных противовоспалительных средств) на печень.

   Отдельные лекарственные препараты способны стимулировать или угнетать метаболизм других лекарственных средств в старческом организме. Так, длительный (более 2 недель) прием барбитуратов, галоперидола, аминазина, амитриптилина, диазепама – индукторов печеночного метаболизма снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, создавая условия для их использования в повышенных дозах. При отмене средств, ускоряющих метаболизм, требуется обязательное снижение доз антикоагулянтов во избежание геморрагических осложнений. Эта закономерность справедлива для рифампицина, амидопирина, бутадиона. При одновременном назначении антикоагулянтов и снотворных средств наименьшее влияние на печеночный метаболизм оказывает нитразепам.