После ремонта, продлившегося с 10 сентября по 16 октября 1942 г., авианосец «Энтерпрайз» был в очередной раз направлен в район южной части Тихого океана, где вместе с однотипным «Хорнетом» вновь вошел в состав оперативного соединения TF-61. 26 октября того же года самолеты-разведчики с «Большого Э» обнаружили японское авианосное соединение, следовавшее курсом на Санта- Крус — группу островов в юго-западной части Тихого океана. В районе этого небольшого архипелага в ходе борьбы за Соломоновы острова и произошло морское сражение между японским (46 кораблей, в том числе 4 авианосца и 213 самолетов авианосной авиации) и американским (23 корабля, в том числе 2 авианосца и 171 самолет авианосной авиации) авианосными соединениями. На этот раз счастье отвернулось от «янки», да и соотношение сил было явно не в их пользу.
Бой завершился победой японцев, которые отправили на океанское дно американский «Хорнет», один эсминец и еще как минимум четыре корабля повредили. У японцев же два авианосца были только повреждены Потери в самолетах составили: у американцев — 74 машины, у японцев — 90 самолетов. Впрочем, американцы утверждают, что потопили японский легкий крейсер, а сам бой, хоть и оказался проигрышным, но зато дал американскому командованию время для укрепления позиций на Гуадалканале.
Самолеты «Энтерпрайза» в этом бою серьезно повредили японский авианосец «Дзуйхо», но и сам «Большой Э» поразили как минимум три 250-кг авиабомбы первая из которых пробила полетную палубу в районе полубака и, пройдя корабль насквозь, разорвалась уже за бортом в воде. Вторая авиабомба попала в корабль за носовым лифтовым подъемником и вызвала пожар внутри корпуса корабля, а третья пробила в центральной части корпуса авианосца его палубу и взорвалась уже в ангаре. В результате кораблю были нанесены достаточно серьезные повреждения, а из экипажа и личного состава авиагруппы погибли 44 человека и еще 75 получили ранения. Но «Энтерпрайзу», надо сказать, еще очень повезло, ведь почти сразу за бомбардировщиками его «накрыла» группа японских торпедоносцев в составе 25 самолетов Только по счастливой случайности в корабль не попала ни одна торпеда.
Тем не менее полученные повреждения не помешали «Энтерпрайзу» сохранить ход и управляемость и даже принять на борт экипаж и личный состав авиагруппы уже тонущего к тому времени «Хорнета». Затем герой нашего повествования направился для выполнения ремонта в Нумеа (Новая Каледония), куда он и прибыл 30 октября.
Стоянка длилась недолго: «Энтерпрайз» после гибели «Хорнета» оставался на Тихом океане единственным боеготовым авианосцем ВМС США И он, естественно, сразу же понадобился адмиралам, когда японцы предприняли очередное наступление в районе Соломоновых островов. 1 i ноября 1942 г. корабль вышел в море, при этом на его борту находилась группа ремонтников с судна обеспечения «Вестал» (USS Vestal, AR-4), которая продолжала устранять повреждения.
Уже через двое суток самолеты «Энтерпрайза» вступили в бой, обрушившись на японские корабли. Первой жертвой стал линкор «Хиэй», который летчики с «Большого Э» серьезно повредили, а после очередного удара он затонул. 14 ноября американские самолеты атаковали крейсер «Кинугаса» и нанесли ему «смертельные ранения» — корабль также оказался на дне. Когда же морское сражение у Гуадалканала завершилось, летчики с «Энтерпрайза» подсчитали свои победы: оказалось, что в общем зачете они участвовали в потоплении 16 японских кораблей и нанесли различные повреждения еще 8 кораблям и судам противника. С этими хорошими новостями авианосец отправился обратно в Нумеа, куда он и прибыл 16 ноября 1942 г.