Царь всех болезней. Биография рака

К началу 1990-х постоянными подгонками и переделками удалось получить десятки новых молекул, структурно близких первому найденному Маттером ингибитору киназ. Проверив эту серию на сродство к разным клеточным киназам, Лайдон обнаружил у них специфичность: например, одна молекула ингибировала белок Src, не затрагивая прочие киназы, а другая ингибировала ABL, не интересуясь Src. Теперь Маттеру и Лайдону нужно было найти подходящую этому химарсеналу болезнь – какую-нибудь разновидность рака, подстегиваемую заевшей во включенном состоянии киназой, которая выводилась бы из строя специфическим ингибитором.

В конце 1980-х Ник Лайдон отправился в бостонский Онкологический институт Даны и Фарбера, чтобы выяснить, способны ли синтезированные в Базеле ингибиторы киназ останавливать рост какой-нибудь разновидности злокачественных опухолей. Там он познакомился с Брайаном Друкером, молодым сотрудником института, только что закончившим онкологическую стажировку и планирующим открыть независимую лабораторию в Бостоне.

Друкера больше всего интересовал хронический миелоидный лейкоз – рак, зависимый от активности химерной киназы Всг-ABL. Он уже слышал о коллекции киназа-специфичных ингибиторов Лайдона, и ему не понадобилось много времени, чтобы перейти к следующему логическому звену. “Меня со студенчества притягивала онкология, поскольку я прочел тогда первую статью Фарбера об аминоптерине, и она сильно на меня повлияла, – вспоминал он. – Поколение Фарбера пыталось целиться в раковые клетки эмпирическим путем, но потерпело неудачу, так как в те дни плохо понимали механизмы рака. Фарбер мыслил правильно в неподходящее время”[962].

Друкер мыслил правильно в подходящее время. Снова, как и в случае Сламона и Ульриха, половинки головоломки сложились идеально. У Друкера были пациенты с опухолью, поддерживаемой известной гиперактивной киназой. Лайдон и Маттер синтезировали арсенал ингибиторов киназ, занявший лабораторный морозильник в Ciba-Geigy. И где-то в нем, надеялся Друкер, таилось лекарство его мечты – ингибитор со специфическим сродством к киназе Bcr-ABL. Молодой бостонский онколог предложил начать многообещающее сотрудничество между Ciba-Geigy и Институтом Даны и Фарбера, чтобы испытать ингибиторы киназ в организмах пациентов. Однако соглашения не вышло: юридические отделы в Базеле и Бостоне так и не сумели договориться. Лекарства могли избирательно взаимодействовать с киназами, а вот ученые и юристы взаимодействовать ради доведения этих лекарств до пациентов оказались неспособны. Породив вечный круговорот юридических замечаний, проект тихонько почил в ящике стола.

Однако Друкер не сдавался. В 1993 году он покинул Бостон и основал лабораторию при Орегонском университете здоровья и науки в Портленде. Освободившись наконец от учреждения, чинившего препятствия его сотрудничеству, он немедленно позвонил Лайдону в надежде восстановить взаимодействие. Лайдон рассказал ему, что за последнее время его команда заметно пополнила коллекцию ингибиторов киназ и нашла молекулу, с высокой специфичностью связывающую Bcr-ABL. Назвали ее CGP57148. Выучив важный урок в Бостоне, Друкер отправился в юридический отдел университета, излучая столько небрежности и равнодушия, сколько только мог. Не распространяясь о потенциале швейцарских химикатов, он наблюдал, как юристы рассеянно подписывают бумаги. “Надо мной все только посмеивались, – вспоминал он. – Никто даже мысли не мог допустить, что лекарство сработает”[963]. Через две недели Друкер получил из Базеля посылку с небольшим набором ингибиторов для проверки в его лаборатории.

Тем временем клинический мир ХМЛ постигало разочарование за разочарованием. В октябре 1992 года, за несколько месяцев до того, как CGP57148 пересекла Атлантику[964], флотилия экспертов по лейкемии прибыла в старинный итальянский город Болонью на международную конференцию по ХМЛ. Это великолепное место навевало образы из прошлого. Везалий когда-то читал в здешних амфитеатрах лекции, методично развенчивая теорию Галена о происхождении рака. Однако новости на конференции совсем не вдохновляли. В 1993 году основным методом лечения ХМЛ была аллогенная трансплантация костного мозга, схема, разработанная в Сиэтле Доннеллом Томасом еще в 1960-х. Аллотрансплантация – пересадка пациенту чужого костного мозга, – в общем-то, могла повышать выживаемость больных ХМЛ, однако преимущества зачастую были так малы, что проявлялись только в масштабных испытаниях. Даже трансплантологи мрачно признавали в Болонье, что польза от методики невелика. “Без пересадки костного мозга избавиться от лейкоза невозможно, – подытоживало одно исследование, – однако положительное влияние пересадки на общую выживаемость отмечается лишь у части пациентов, <…> и для его оценки необходимо много сотен случаев и не меньше десятилетия”[965].