Царь всех болезней. Биография рака

– У нас ТАМ, дома, – сказала Алиса, – всегда бывает по-другому. Если бежишь, то непременно окажешься в другом месте.

– Ну и медленная тамошняя ваша страна! – пренебрежительно бросила Королева. – У нас приходится нестись из последних сил, чтобы лишь удержаться на месте! А уж коли желаешь сдвинуться, то лети в два раза быстрее!

Льюис Кэрролл.

“Алиса в Зазеркалье”

[977]

В августе 2000 года Джерри Мейфилд, 41-летний полицейский из Луизианы, заболевший ХМЛ, начал принимать “Гливек”[978]. Ответ последовал быстро: доля лейкозных клеток в костном мозге за полгода резко уменьшилась, параметры крови нормализовались, симптомы исчезли. Джерри чувствовал себя возрожденным – “новым человеком [на] чудесном лекарстве”. Однако в его случае эффект оказался недолгим. Зимой 2003 года болезнь перестала реагировать на лечение. Моше Талпаз, лечивший Мейфилда в Хьюстоне, дважды повышал дозу препарата, надеясь обогнать лейкоз. В октябре того же года стало ясно, что ответа на “Гливек” больше не будет. Лейкозные клетки, наводнив костный мозг и кровь, прочно обосновались в селезенке. Рак Мейфилда приобрел устойчивость к таргетной терапии.

За пять лет клинических исследований “Гливека” Талпаз и Сойерс наблюдали всего несколько подобных случаев. ГГодав-ляющее большинство больных ХМЛ на фоне приема этого препарата пребывало в глубокой, устойчивой ремиссии, не требующей иного лечения. В отдельных же случаях лейкоз прекращал отвечать на лекарство, и опухолевые клетки, уже резистентные к нему, размножались с новой силой. Сойерс, вступивший в мир таргетной терапии совсем недавно, с головой ушел в изучение ее молекулярных основ. Он надеялся понять, как раковая клетка приобретает устойчивость к веществу, напрямую блокирующему действие ее главного онкогена.

В эпоху неизбирательной терапии было известно, что раковые клетки способны приобретать лекарственную устойчивость за счет множества затейливых механизмов. В некоторых клетках мутации активировали молекулярные насосы. Из нормальных клеток эти насосы выводят токсины естественного происхождения и отходы жизнедеятельности. Из раковых клеток активированные мутацией насосы лихо выкачивали поступавшие внутрь лекарства, потому такие клетки не поддавались химиотерапии и, беспрепятственно размножаясь, вытесняли неустойчивую злокачественную родню. В других клетках активировались белки, разрушающие или нейтрализующие лекарства. Третьи спасались бегством: мигрировали в те части организма, куда лекарства не проникают, – так лимфобластный лейкоз, например, рецидивировал в головном мозге.

Сойерс обнаружил, что клетки ХМЛ обретают устойчивость к “Гливеку” еще более подлым способом: мутации изменяют в них структуру гена BCR-ABL так, что кодируемый им белок по-прежнему подстегивает лейкоз, но уже не может связываться с лекарством[979]. В норме препарат проскальзывает в узкую клиновидную щель в центре белка Bcr-ABL, “подобно стреле, пронзающей сердце”, как поэтично выразился один химик[980]. Мутация BCR-ABL меняет молекулярное сердце белка таким образом, что лекарственная стрела проникнуть в щель уже не может и теряет свою волшебную силу. В случае Мейфилда одно точечное изменение в структуре белка Bcr-ABL позволило лейкозу вернуться. Чтобы ускользнуть от прицельной терапии, рак изменил мишень.

Для Сойерса эти наблюдения значили одно: чтобы преодолеть устойчивость к “Гливеку”, таргетные препараты второго поколения должны атаковать онкобелок совсем иначе. Увеличивать дозу “Гливека” или изобретать структурно близкий препарат не имело смысла. Лекарство второго поколения обязано блокировать белок иным, независимым путем – возможно, через другую точку доступа к его стратегически важному центру.

В 2005 году в сотрудничестве с химиками из фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb команда Сойерса создала ингибитор, нацеленный на устойчивую к “Гливеку” киназу Всг-ABL[981]. Как и предполагалось, новый препарат, дазатиниб, не был простым структурным аналогом, а добирался до “сердца” Всг-ABL через другую молекулярную щель. Когда Сойерс и Талпаз проверили дазатиниб на пациентах с резистентным к “Гливеку” лейкозом, результат их сильно впечатлил: опухолевые клетки снова исчезли. Абсолютно устойчивый вариант ХМЛ Мейфилда в 2005-м снова принудили уйти в ремиссию. Состав крови опять нормализовался. Лейкозные клетки постепенно покинули костный мозг. В 2009 году Мейфилд все еще находился в ремиссии, только теперь уже на дазатинибе.