Царь всех болезней. Биография рака

Должно быть, никто не изучал геном раковой клетки так тщательно и преданно, как Берт Фогельштейн. Насмешливый, энергичный, презирающий авторитеты ученый в синих джинсах и мятом блейзере, выступая в переполненном конференц-зале массачусетской больницы, пытался втиснуть в несколько слайдов все неимоверное множество открытий, сделанных в раковых геномах. Задача, стоявшая перед ним, напоминала извечную проблему художника-пейзажиста: как передать целостность ландшафта (в этом случае геномного) несколькими широкими мазками? Как на картине выразить самую суть изображенного места?

Ответ Фогельштейна на этот вопрос заимствовал всю красоту приема, давно известного пейзажистам: негативное пространство передает простор, а позитивное – детали. Чтобы представить геномный ландшафт панорамно, Фогельштейн изобразил геном человека в виде нити, зигзагом спускавшейся по квадратному листу бумаги. (Наука то и дело обращается к своему прошлому: древнее греческое mitos — “нить” – звучит здесь вновь.) На диаграмме Фогельштейна первый ген 1-й хромосомы занимал верхний левый угол листа, второй шел под ним – и так далее, вплоть до последнего гена 23-й хромосомы в нижнем правом углу. Так выглядел нормальный, “немутантный” геном человека во всей его грандиозности, служивший “фоном”, на котором проступали раковые “детали” – мутации. Всякий раз, как в образце ткани того или иного рака встречалась мутация какого-то гена, Фогельштейн отмечал ее на схеме точкой. По мере роста частоты изменений одного и того же гена эти точки накапливались, вздымаясь сначала небольшими холмиками, а потом и горными пиками: чем чаще мутировал ген при рассматриваемом типе рака, тем выше была гора.

Представленный в таком виде, геном раковой клетки производил удручающее впечатление. Хромосомы были засорены мутациями: в отдельных случаях рака молочной железы или толстой кишки мутировало от 50 до 80 генов; рака поджелудочной железы – от 50 до 60. Даже в опухолях мозга, которые часто развиваются в раннем возрасте, а потому должны бы накапливать меньше мутаций, насчитывалось по 40–50 измененных генов.

Лишь несколько типов рака выпадали из общего правила, накапливая относительно мало мутаций[993]. Один из них – уже знакомый нам острый лимфобластный лейкоз: лишь 5-10 генетических дефектов нарушают девственно-чистый геномный пейзаж этой болезни[994]. Быть может, относительно скудное количество ДНК-аномалий при этом недуге во многом объясняет, почему он так легко поддается цитотоксической химиотерапии. Ученые предполагают, что генетически простые опухоли – те, в которых мало мутаций, – могут быть по природе более чувствительными к лекарствам, а оттого и проще излечимыми. Если так, то противоречие между успехом высокодозной терапии в лечении лейкоза и ее провалом в схватке с большинством других опухолей обусловлено биологически. Получается, что поиски “универсального лекарства” от рака велись на его разновидности, в генетическом смысле далекой от универсальной модели.

В отличие от ОЛЛ, для более распространенных форм рака характерен настоящий генетический бедлам. На схеме Фогельштейна мутация в них громоздится на мутацию. Например, в клетках рака молочной железы одной 43-летней пациентки мутировали 127 генов, то есть почти каждый 200-й человеческий ген. Разнородность мутаций в одном и том же типе опухолей тоже устрашала. Если сравнить образцы рака молочной железы разных больных, набор мутаций в них будет сильно различаться. Как выразился по этому поводу сам Фогельштейн, “секвенирование раковых геномов в итоге подтвердило опыт, накопленный столетиями клинических наблюдений. Рак каждого пациента уникален, поскольку уникален геном каждого рака. Физиологическая гетерогенность отражает гетерогенность генетическую”[995]. Нормальные клетки нормальны одинаково, а вот злокачественные клетки несчастны каждая на свой лад.

Там, где остальные видели устрашающий хаос замусоренного геномного пейзажа, Фогельштейн различил проступавшие из этого хаоса закономерности. Он считает, что в раковом геноме встречаются два рода мутаций. Первые изменения пассивны. Деление за делением раковые клетки накапливают мутации, обусловленные случайными ошибками при копировании ДНК, однако они не влияют на биологию рака. Такие изменения сохраняются в геноме и пассивно передаются при клеточных делениях – они определяемы, но не определяющи. Это пассажирские мутации (“просто катаются”, как выразился Фогельштейн) – случайные свидетели, а не виновники.

Мутации второго рода отнюдь не пассивны. Такие измененные гены напрямую подстрекают к делению и определяют биологическое поведение раковых клеток. Это драйверные мутации – преступные “водители”, играющие решающую роль в биологии злокачественности.